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抗感染环丙沙星高分子前药的合成及体外酶触降解研究

出端艳  
【摘要】: 近年来,医用内植物应用很广泛,但也带来了难治的感染性炎症问题。本文以抗菌药物环丙沙星(CF)为扩链剂、六亚甲基二异氰酸酯(HDI)为硬段和聚己内酯(PCL)为软段,经过两步聚氨酯缩合反应,成功地将药物化学键合到聚氨酯(PU)的骨架上,合成了环丙沙星高分子前药(CFPU)。它属于新型智能控制释放系统,较目前国内报道的几种缓释体系能更有效解决医用内植物所起的感染炎症问题。 全文由以下四部分组成: (一)环丙沙星高分子前药的合成与表征 以CF、HDI和PCL为原料,将CF键合到聚氨酯的骨架上,合成CFPU;通过紫外光谱法(UV)、傅立叶红外光谱(FTIR)和核磁共振波谱法(1H-NMR)来表征其结构;用UV法测定其载药率;凝胶色谱法测其分子量;并研究HDI的加料方式以及PCL的含量等聚合工艺条件对CFPU的载药率和平均分子量的影响。FTIR、UV和1H-NMR数据表明:缩聚反应生成的产物为PU且CF已成功结合在PU骨架上;将HDI分别于预聚、扩链两步中等分加入,可以获得载药率大于0.6的CFPU,均高于国外报道的0.52;提高PCL在投料中的浓度,可以获得30K分子量的CFPU,大于报道的24K。 (二)紫外分光光度法筛选可控降解释药的环丙沙星高分子前药 分别在炎症分泌的胆固醇酯酶(CE)和PBS溶液中,采用平衡透析法对药物结合率高的CFPU-a,b,c进行体外降解,通过UV法对这些CFPU的可控降解性能进行筛选,并初步探讨了筛选出的CFPU在CE中的释药规律。筛选结果表明:虽然CFPU-b与CFPU-c在CE中的降解释放的CF高于CFPU-a,但是药物结合率适中的CFPU-a能在有CE存在情况下可控降解释放出CF,因此选择CFPU-a作为候选可控降解高分子前药。对CFPU-a释药规律初步研究中发现,其在CE浓度一定时CFPU-a的降解规律呈一元二次方程,持续降解释放药物约97天,表明能较长效防止内植物在体内引发的感染。 (三)环丙沙星高分子前药降解液中药物含量的HPLC法测定及其体外抗菌活性与细胞毒性初步研究 建立HPLC法测定CFPU-a降解液中的CF的含量,其线性范围2~32μg/mL,检出限为0.1306μg/mL,精密度RSD小于5%,回收率为96.37%~107.27%,其RSD为2.08%,方法稳定性好。本文采用液体倍半稀释法和四甲基偶氮唑蓝法(MTT法)分别对CFPU-a的PBS和CE中降解液的体外抗菌活性和细胞毒性进行了初步的评价。结果表明:CFPU-a在CE的作用下能降解出对金黄色葡萄球菌有抗菌活性的产物,其最低抑菌浓度(MIC)为0.376μg/mL,而CFPU-a在PBS中的降解液没有抗菌活性;CFPU-a的降解液对人胃癌细胞SGC7901的抑制率小于50%,毒性较弱,安全等级在1~2级,安全性良好。 (四)综述对抗医用內植物感染的研究进展做了全面的综述,对抗感染高分子前药的国内外研究概况做了重点阐述,并对高分子的体外降解类型、抗菌活性以及细胞毒性实验的方法进行了概括。


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