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吡咯烷二硫代氨基甲酸酯及吡格列酮保护糖尿病大鼠肾脏机制的实验研究

陈文钰  
【摘要】: 目的 本研究旨在探讨高糖高脂喂养结合小剂量STZ诱导的2型糖尿病大鼠肾脏组织NF-κB p65、MCP-1表达与肾脏组织结构和功能改变之间的关系;并通过观察吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(PDTC)、吡格列酮(PIO)以及PDTC联合PIO药物干预对2型糖尿病大鼠肾组织核转录因子-κB(NF-κB)p65及单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达的影响,以探讨上述两种药物对2型糖尿病肾脏保护的作用机制。 方法 SPF级SD雄性大鼠55只,随机分为2组:正常对照组(NC组,n=10只),给予普通饲料喂养;模型组45只,给予高糖高脂饲料喂养。4周后,一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ)(30 mg·kg~(-1))制备2型糖尿病大鼠模型。72h后,尾静脉采血测两次随机血糖≥16.7mmol·L~(-1),确定40只为造模成功大鼠。成模大鼠继续给予高糖高脂饲料喂养,并随机分为4组:糖尿病对照组(DM组,n=10只)、PDTC治疗组(PDTC组,n=10只,100mg·kg~(-1)·d~(-1))、吡格列酮治疗组(PIO组,n=10只,10 mg·kg~(-1)·d~(-1))和PDTC联合PIO治疗组(PDTC+PIO组,n=10只,分别100mg·kg~(-1)·d~(-1)与10mg·kg~(-1)·d~(-1)),上述药物均溶于蒸馏水等量灌胃,NC组和DM组给予等量蒸馏水灌胃。治疗8周后处死大鼠。处死前一日收集24h尿,检测尿24h蛋白(24hUP)定量;下腔静脉取血检测空腹血糖(FPG)、胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、丙二醛(MDA)、血清超氧化物歧化酶(SOD)活力。取双肾称重计算肾重指数(肾重/体重,KI);10%福尔马林固定,石蜡切片,PASM染色观察肾小球细胞外基质(ECM)堆积;采用免疫组化、免疫印迹(Westerm-blot)方法检测肾脏组织中NF-κB p65、MCP-1蛋白的表达。数据运用SPSS13.0统计软件分析。 结果 实验结束时,2型糖尿病成模大鼠均表现早期糖尿病肾病典型变化。 与NC组比较,DM组及三个治疗组FPG、TC、TG、LDL-C、BUN、Scr、血清MDA、24hUP、肾重、KI、肾小球细胞外基质(ECM)堆积指数明显增高(P0.01);体重、HDL-C水平、SOD活力明显降低(P0.01);肾脏组织NF-κB p65、MCP-1表达水平明显增高(P0.01)。 与DM组比较,三个治疗组FPG、TC、TG、LDL-C、BUN、Scr、血清MDA、24hUP、肾重、KI、肾小球ECM堆积指数明显降低(P0.01或P0.05);体重、HDL-C水平、SOD活力明显增加(P0.01);肾脏组织NF-κB p65、MCP-1表达水平明显降低(P0.01)。 与PDTC组及PIO组比较,PDTC+PIO组上述各指标进一步改善;肾组织NF-κB p65、MCP-1表达水平进一步下降,肾脏病理及功能改善更明显(除了PDTC+PIO组血糖与PIO组比,P0.05;其它指标相比,均P0.01)。 各组大鼠24hUP、血清BUN、Scr、肾小球ECM堆积指数等均与NF-κB p65、MCP-1表达水平呈正相关(P0.01);MCP-1表达水平与NF-κB p65表达水平呈正相关(P0.01)。 结论 (1)2型糖尿病大鼠出现持续蛋白尿、典型糖尿病肾病的早期病理改变,并与NF-κB p65、MCP-1表达呈正相关; (2)PDTC和PIO药物干预后,均可改善糖脂代谢,降低尿蛋白;下调肾脏组织NF-κB p65、MCP-1的表达,改善肾脏病理及肾功能,延缓糖尿病肾病的进展。说明PDTC和PIO对糖尿病大鼠肾脏均有保护作用;PDTC和PIO联用较单药效果更好。 (3)PDTC和PIO的作用机制与减轻氧化应激、抑制NF-κB p65活性,从而下调MCP-1的过度表达,减少单核巨噬细胞在肾脏组织的浸润,减轻肾脏炎症反应有关。


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