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红景天苷结构修饰及其衍生物对脑缺血再灌注损伤大鼠的神经保护作用研究

杨泽霖  
【摘要】:目的(1)对红景天苷进行结构修饰,利用体外细胞模型对红景天苷衍生物进行药效筛选,测定所筛选出的衍生物的理化性质,并进行急毒试验;(2)初步探究衍生物对苯甲酰红景天苷对MCAO大鼠的神经保护作用。方法(1)通过酯化反应对红景天苷分子中的酚羟基、醇羟基进行结构修饰。(2)利用CoCl_2诱导的PC12细胞低氧损伤模型对经过结构修饰的红景天苷衍生物进行药效筛选,用MTT法测定细胞活性。(3)测定所筛选出的红景天苷衍生物的油水分配系数,并进行急毒试验,评估其脂溶性与毒性。(4)利用OGD诱导的HUVEC细胞模型进行进一步的药效考查。(5)利用TTC染色法考察红景天苷衍生物对MCAO大鼠缺血侧脑组织梗死体积的影响(6)利用RT-qPCR技术考察红景天苷衍生物对MCAO大鼠缺血侧脑组织中C1r、C3、Egr1、Egr4、NeuN mRNA的表达水平的影响。(7)利用Western blot技术考察红景天苷衍生物对MCAO大鼠缺血侧脑组织中NeuN及Bcl-2蛋白表达水平的影响结果(1)本研究首次合成了26个具有全新化学结构的红景天苷衍生物,并通过NMR及MS进行结构确证。(2)MTT筛选结果表明红景天苷的alpha型异构体及其糖基修饰产物,均未显出药效,而酚羟基的修饰产物大部分都具有药效。(3)筛选所得的衍生物对苯甲酰红景天苷低毒,并具有优于红景天苷的脂溶性。(4)衍生物对苯甲酰红景天苷能抑制OGD诱导的HUVEC细胞模型的LDH水平,提高Bcl-2蛋白表达水平,降低C3蛋白表达水平。(5)连续2天给药对苯甲酰红景天苷治疗,能显著降低MCAO大鼠缺血侧的脑梗死体积。(6)经连续2天给药对苯甲酰红景天苷治疗,缺血侧脑组织中补体成分C1r、C3 mRNA的表达量显著降低,Egr1、Egr4、NeuN mRNA表达显著升高。(7)经连续2天给药对苯甲酰红景天苷治疗,缺血侧脑组织中Bcl-2与NeuN蛋白表达显著升高。结论(1)红景天苷分子中糖基及糖苷键的类型对药效影响较大,而酚羟基对药效的影响很小,可以通过对酚羟基进行酰化,改善脂溶性与稳定性。(2)衍生物对苯甲酰红景天苷能够降低MCAO模型大鼠脑缺血侧的梗死体积,促进MCAO模型大鼠与神经突触可塑性相关的基因表达,抑制与补体系统相关的基因表达,具有神经保护作用。


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