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黄芪四个异黄酮类化合物促进神经功能恢复的作用及其机制研究

吴丘玲  
【摘要】:背景及目的目前,治疗缺血性脑卒中后,大多数患者会遗留神经功能缺损,出现不同程度的功能活动丧失或残疾,如偏瘫、视物不清、失语、记忆力减退等后遗症。因此,开发神经恢复剂尤为重要。黄芪异黄酮类化合物是黄芪的重要成分之一,主要包括毛蕊异黄酮、刺芒柄花素、毛蕊异黄酮苷、芒柄花苷。目前尚不清楚它们对脑缺血损伤后神经功能恢复的影响。这将在本课题展开研究,为开发改善或恢复脑卒中后损伤神经功能的药物提供可能。方法体外:用CCK-8检测毛蕊异黄酮、刺芒柄花素、毛蕊异黄酮苷、芒柄花苷对PC 12细胞活力的影响。此外,在0.3 ng/mL神经生长因子(NGF)存在下,将PC 12细胞分别与化合物共培养5 d,观察它们是否促进PC 12细胞突向外生长以及βIII-tubulin和GAP-43蛋白表达。体内:将28只雄性SD大鼠随机分为假手术、模型和给药组,建立中动脉栓塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)缺血再灌注模型。给药组给予剂量为30 mg/kg刺芒柄花素,假手术组和模型组给予等体积0.5%CMC-Na溶液,1次/d,连续灌胃14 d。分别于术前、术后1、3、7和14 d进行神经行为学测试和体重变化检测。14天后处死大鼠后完成以下实验:(1)高尔基体染色检测脑组织M1区域神经元树突棘数量。(2)Western blot检测梗死边缘区域组织中βIII-tubulin、GAP-43、NGF、BDNF、Trk A、p-Trk A、Trk B、p-Trk B、AKT、p-AKT、ERK 1/2和p-ERK 1/2蛋白的表达。(3)免疫荧光染色检测各组大鼠皮层中BrdU~+/NeuN~+双标记新生神经元的表达。结果体外:(1)CCK-8表明4种黄芪异黄酮类化合物增强PC 12细胞活力。(2)与溶媒组相比,在0.3 ng/mL NGF存在时,4种黄芪异黄酮类化合物能显著促进PC 12细胞突向外生长。(3)与溶媒组相比,在0.3 ng/mL NGF存在时,4种黄芪异黄酮类化合物显著增加PC12细胞中βIII-tubulin阳性细胞数量。(4)与溶媒组相比,在0.3 ng/mL NGF存在时,0.1μM的4种黄芪异黄酮类化合物显著上调GAP-43和βIII-tubulin蛋白表达。体内:(1)与假手术组相比,术后大鼠mNSS显著增加;在rotarod转轴上停留的时间显著减少;体重变化显著减小。与模型组相比,刺芒柄花素组大鼠mNSS在第7和14 d显著减小,在rotarod转轴上停留的时间显著增加;体重在第7和14 d显著增加。(2)与假手术组相比,术后大鼠神经元树突棘的数量显著减少。与模型组相比,刺芒柄花素组神经元树突棘的数量显著增加。(3)与假手术组相比,模型组中βIII-tubulin、GAP-43、NGF、BDNF、Trk A、p-Trk A、AKT和p-AKT蛋白表达显著降低。与模型组相比,刺芒柄花素显著上调βIII-tubulin、GAP-43、NGF、BDNF、Trk A、p-Trk A、p-Trk B、p-AKT和p-ERK 1/2蛋白的表达。(4)假手术组大鼠皮层没有检测到BrdU~+/NeuN~+阳性细胞。与模型组相比,刺芒柄花素组大鼠皮层中BrdU~+/NeuN~+阳性细胞的数量明显增加。结论在体外实验中,在0.3 ng/mL NGF存在时,毛蕊异黄酮、刺芒柄花素、毛蕊异黄酮苷、芒柄花苷能诱导PC 12细胞分化。在体内实验中,刺芒柄花素通过促进神经元分化和增强突触可塑性从而改善或恢复脑缺血后损伤的神经功能,PI3K/AKT/ERK通路磷酸化可能参与了该过程。


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