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充血性心力衰竭时心房颤动发生维持的基质及川芎嗪干预的分子基础

林亚洲  
【摘要】:研究背景 临床上心房颤动(AF)常伴发于充血性心力衰竭(CHF),心房结构重构为其发生维持提供了基质因素,但具体机制及其分子基础尚不完全明确。本研究以心室快速起搏(VTP)的CHF实验犬为研究对象,观察CHF时发生的心房结构重构与AF的关系及川芎嗪(TMP)干预的效果;并进一步从基因转录水平研究左右心房组织的基质金属蛋白酶2(MMP-2)及其组织抑制剂2和1(TIMP-2、TIMP-1)、Ⅰ型、Ⅳ型胶原(Col Ⅰ、Col Ⅳ)以及转化生长因子β_1(TGF-β_1)的mRNA表达的变化,探讨CHF时心房结构重构及川芎嗪干预的分子机制,为临床变AF被动治疗为积极预防和中医药防治AF提供依据。 方法与结果 第一部分比较VTP和心房快速起搏(ATP)模型继发AF的机制。观察心房肌的电重构现象以及心房扩大、纤维化等结构重构变化,探讨CHF时AF发生维持的基质因素。实验分为三组:正常对照组(Control,实验犬7只)、ATP组(实验犬7只,ATP起搏频率为400次/分,连续起搏5周)和CHF组(实验犬7只,VTP起搏频率为240次/分,连续起搏5周)。结果发现:1.相对于正常对照组,CHF组左室射血分数(LVEF)显著降低,ATP组LVEF略有下降,且尚在正常范围;2.ATP组和CHF组的AF诱发率、持续性AF的诱发率均明显增高,AF的持续时间明显延长,且两组之间无差别;在ATP组中,不同起搏周长下的心房有效不应期(ERP)均显著缩短,ERP频率自适应性(ERP-RA)基本消失,而且AF的持续时间与ERP呈显著正相关;3.在CHF组中,ERP与ERP-RA无明显改变,但与对照组及ATP组相比,CHF组左右心房的收缩舒张面积容积均明显增大,纤维化程度明显严重,而且AF持续时间与左心房的收缩面积(LASA)、容积(LASV)及纤维化程度呈显著正相关,在ATP组中,心房面积与容积亦有轻度增大且与心室率增快相关,但未见纤维化程度加重;4.CHF组循环中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)、Ⅲ型前胶原氨基末端肽(PⅢNP)和透明质酸(HA)明显升高,层粘连蛋白(LN)未见明显变化。ATP组各指标无明显改变。 第二部分通过VTP建立CHF模型,同时进行川芎嗪干预,观察川芎嗪对CHF时AF发生维持和心房结构重构的干预效果;运用RT-PCR技术检测左右心房的 MMP一2、TIMP一1、TIMP一2、Coll、Col IV以及TGF一p,的mRNA表达,探讨CHF 时心房结构重构的分子机制以及川芍嗦干预的效果和作用机制。实验分为三组: 正常对照组(Control,实验犬7只),CHF组(实验犬7只,VTP起搏频率为240 次/分,连续起搏5周),TMP组(实验犬7只,VTP起搏频率为240次/分,连续 起搏5周,起搏开始即给予TMP干预,10mg/kg/天肌肉注射给药)。结果显示: 1.相对于CHF组,TMP组的LVEF由29.2%显著提高到40.7%,持续性AF诱发率 明显降低(50%),AF持续时间由平均462.1秒降至340.6秒,但未达统计学意 义;AF诱发率未见明显差别,同时在TMP组中,未观察到E即缩短和ERP一RA削 弱等电重构现象。2.与对照组相比,TMP组的心房面积、容积仍显著增大,与 CHF组比较,TMP组的右心房收缩面积明显缩小,而右心房的舒张面积及收缩舒 张容积未达统计学差异,左心房收缩舒张面积容积均显著缩小;而且左右心房的 纤维化程度分别降低51.5%和32.5%。3.相对于CHF组,TMP组的循环血中AngH 和PlllNP水平显著下降,ALD、LN和HA虽未显著下降,但与正常对照组亦无显 著差异。4.右心房组织目的基因mRNA表达情况:在右心房中,CHF组与对照 组比较,MMP一2、Coll、TGF一p,的mRNA表达均显著升高,分别上调65.7%、34.7% 和62.9%;TIMP一1则下调33.3%,TIMP一2虽无明显变化,而MMP一2/TIMP一2仍增 高106一l%;Col工V降低27.0%,但未达统计学意义。TMP组各目标基因的mRNA 表达与对照组比较未达统计学意义,TMP组与CHF组比较,TIMP一的mRNA表达 明显上调,TGF一p,的mRNA表达显著降低。5.左心房目的基因mRNA表达情况: 在左心房中,CHF组与对照组比较,MMP一2、Coll、TGF一p,的mRNA表达均有显 著性升高,分别增加100%、56.2%和69.1%;TIMP一1和TIMP一2则分别降低36.9% 和46.3%,MMP一2/TIMP一2增高285.3%,Col IV降低30.5%,但无显著性差异。 TMP组各目标基因的mRNA表达与对照组比较未达统计学意义,TMP组与CHF组比 较,TIMP一2的mRNA表达明显增高,MMP一2、Coll、TGF一p,的mRNA表达和 MMP一2/TIMP一2比值显著降低。6.CHF组中各目标基因mRNA表达与相关资料的 相关性分析:在右心房中,MMP一2、Coll的mRNA表达、MMP一2/TIMP一2的比值 与右心房的收缩舒张面积、容积及纤维化程度均呈明显正相关;T工MP一2则与之 呈明显负相关;Coll的mRNA表达与LVEF呈明显正相关;TGF一p;与右心房纤 维化程度呈明显正相关。在左心房中,TIMP一2与收缩期面积和容积呈显著负相 伙 关,MMP一2/TIMP一2与AF持续时间、纤维化程度、收缩期面积容积和舒张期容积 呈显著正相关;TIMP一1与心房收缩舒张面积、容积均呈显著负相关;Col工与 AF持续时间、纤维化程度、收缩期面积、容积、舒张期容积及AngH呈显著正 相关;TGFp,与纤维化程度呈显著正相关。7.各目标基因之间的相关分析:在 右心房中,MMP一2与MMP一2/TIMP一2、Coll之间呈显著正相关,与TIMP一2呈显 著负相关;TIMP一2


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