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HIF-1信号通路在多囊卵巢综合征中的作用及其调控机制

王凡  
【摘要】:多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种影响着育龄妇女生殖健康和生活质量的异质性疾病。目前,有关PCOS的具体病理生理学机制尚未明确,但胰岛素抵抗、慢性低度炎症及氧化应激可能在其发生与发展过程中起着至关重要的作用。本课题利用药物诱导PCOS大鼠模型并通过多种生物技术研究手段对其相关机制进行深入研究,旨在阐明HIF-1信号通路在PCOS形成及二甲双胍(dimethyldiguanide,DMBG)治疗过程中的作用与调控机制。具体研究结果如下:1、HIF-1信号通路对哺乳动物的排卵具有一定的作用,其在PCOS卵巢功能障碍中的作用未见报道。因此,本实验利用药物成功诱导PCOS大鼠模型并对相关功能蛋白进行分析,结果表明HIF-1α/ET-2信号通路在PCOS形成过程中具有重要的作用。2、为了进一步查明PCOS形成的分子调控机制,本实验对PCOS大鼠进行DMBG药物干预并对HIF-1α与ET-2的表达及其定位进行研究。结果表明HIF-1α/ET-2信号通路确实参与了 PCOS形成与DNBG对其治疗过程。3、Akt是HIF-1的主要上游蛋白之一,并通过两个位点磷酸化发挥生理功能。为了进一步阐明HIF-1α/ET-2在PCOS卵巢中调控机制,本实验对PCOS卵巢中Akt的表达情况进行了分析。结果表明Akt是通过HIF-1α/ET-2信号通路参与PCOS的形成与治疗过程。4、选择性胰岛素抵抗在PCOS卵巢功能障碍中起着重要作用,主要表现为胰岛素介导的PI-3K/Akt信号通路缺陷。上述研究已发现Akt在PCOS大鼠卵巢中表达异常,但PI-3K/Akt信号通路的其他成员是否也存在异常仍有待进一步研究。结果表明胰岛素介导的PI-3K/Akt信号通路缺陷是PCOS形成的主要因素之一。5、胰岛素抵抗和胰岛素信号通路缺陷会引起多种病理特征,如慢性低度炎症和氧化应激。本实验炎症了 PCOS大鼠存在慢性低度炎症,NLRP3炎症小体在PCOS卵巢炎症发生过程中的被激活。另外,氧化应激标记物活性和LPO含量在PCOS卵巢中均显著增加。DMBG通过抑制NLRP3炎症激活,改善PCOS卵巢的慢性低度炎症,减少LPO含量。这些结果表明NLRP3炎症小体不但在PCOS形成与治疗中具有重要的作用,而且有可能成为治疗PCOS的新靶点。6、为了进一步验证动物实验的研究结果,本实验利用大鼠卵巢颗粒细胞体外培养技术对Akt/HIF-1α信号通路的表达变化进行分析。结果表明Akt/HIF-1α信号通路在卵巢颗粒细胞功能调节中具有重要的作用。同时,考虑PI-3K抑制剂处理的颗粒细胞呈现胰岛素抵抗,本实验还发现PI-3K抑制剂可以显著抑制Akt下游靶蛋白HIF-1α/ET-2的表达,从而参与卵巢细胞功能的调节。这与先前体内部分实验结果是一致的。本课题研究结果不但揭示了 PI-3K/Akt/HIF-1α信号通路缺陷和下丘脑-垂体-卵巢轴内分泌紊乱是PCOS大鼠卵巢功能障碍的重要调控机制,而且表明慢性低度炎症发生过程中氧化应激诱导NLRP3炎症小体的激活在PCOS的发生与治疗中同样发挥重要的调节作用。这些研究结果将为临床上预防与治疗人类PCOS疾病提供了重要的理论指导和实践依据。


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