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FAT10调控RYR2在AngiotensinⅡ诱导的心肌肥大中的作用

彭娟  
【摘要】:背景与目的:长期血流动力学异常及代谢紊乱均可导致心肌肥厚,包括细胞体积、胶原含量、基因表达和电生理等改变,心肌肥厚增加心力衰竭和心脏性猝死的发生率。钙相关的信号通路如兰尼碱受体2(Ryanodine receptor 2,RYR2)及其调节蛋白在心肌肥厚中发挥了关键作用。FAT10(The cytokine inducible modifier HLA-F adjacent transcript 10,FAT10)是唯一可通过26S蛋白酶体途径调节底物降解的类泛素蛋白,我们研究发现FAT10可抑制心肌细胞凋亡。因此,我们提出假设:FAT10是否可通过调控RYR2抑制心肌肥大。本研究探讨FAT10调控RYR2对血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,AngⅡ)诱导的心肌肥大的作用。方法:1、用AngⅡ处理原代心肌细胞48h后,通过western blot分析肥大标志物β-肌球蛋白重链(myosin,heavy chain 7,cardiac muscle,beta,MYH7)和α-辅肌动蛋白1(actinin alpha 1,ACTN1)的蛋白表达水平,并通过qRT-PCR分析肥大标志物心房利钠因子(atrial natriuretic factor,ANF)、B型利钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)的mRNA表达水平;同时使用甲基罗丹明(Tetramethylrhodamine,TRITC)-鬼笔环肽标记技术和激光共聚焦显微镜技术观察细胞表面积变化;2、检测FAT10在AngⅡ诱导的肥大心肌细胞中的蛋白和mRNA表达水平;3、用FAT10的过表达腺病毒转染原代心肌细胞,经Western blot和qRT-PCR验证转染效果。然后用过表达病毒恢复肥大心肌细胞中FAT10的表达,通过qRT-PCR分析ANF和BNP的mRNA表达水平,并通过western blot检测RYR2的Ser2814位点的磷酸化水平及MYH7的蛋白表达情况。结果:1、使用AngⅡ处理心肌细胞后,MYH7和ACTN1的蛋白表达升高,ANF和BNP的mRNA表达升高,且细胞表面积显著大于对照组。2、FAT10在AngⅡ诱导的肥大心肌细胞中的蛋白和mRNA表达水平均降低;。3、使用FAT10过表达腺病毒转染原代心肌细胞,FAT10的蛋白和mRNA表达上调。过表达FAT10后,肥大心肌细胞中ANF和BNP的mRNA表达显著下降,RYR2的Ser2814位点磷酸化水平及MYH7蛋白表达量显著下降。结论:过表达FAT10可通过降低RYR2的磷酸化水平抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大。


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