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细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)在肝细胞癌中的异常表达与肿瘤预后、进展及细胞表型的关系

刘大娇  
【摘要】:背景:肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一,死亡率高居全球前列。HCC的发生发展是一个多基因参与,多步骤进展的过程,主要与原癌基因的激活与抑癌基因的丢失或突变相关。细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)是维持正常细胞周期的关键基因,在RNA转录中起着重要作用。先前的研究表明CDK7在多种肿瘤中高度表达,并且其与这些肿瘤的进展和预后密切相关,但是CDK7在HCC中的潜在作用仍需进一步探索。方法:从TCGA数据库中获取肝细胞癌CDK7 mRNA表达数据、患者表型(包括性别、年龄、组织学分级、TNM分期)及其匹配的生存数据。分析CDK7表达水平与临床病理因素及细胞增殖水平的关系。从GEO数据库中获取HCC转录组数据并采用GEO2R进行分析。建立两种具有代表性的肝细胞癌模型,分别观察shCDK7和CDK7抑制剂(THZ1)对肝癌细胞增殖的抑制作用。结果:基于TCGA数据库中转录组数据和生存数据,研究发现CDK7表达水平与肝癌患者的总体生存成反比(合并HR=1.51,95%CI=1.06-2.15)。整合HCC CDK7表达值与多种临床特征进行进一步研究发现CDK7过表达可影响肝癌患者的生存期(P=2.38×10~(-3))、肿瘤组织学分级(P1×10~(-4))和细胞增殖状态(P1×10~(-3))。此外,CDK7在肝癌组织中的表达显著高于非肿瘤组织(T-test=6.04,P=2.27×10~(-8))。根据5个GEO数据集,肝癌组织中CDK7的表达高于癌旁组织(Z评分=-6.20,P=5.64×10~(-10))。在SMMC-7721和Huh7细胞系中,CDK7 shRNA转染的细胞在48小时的细胞培养中显示出明显低于对照组的细胞增殖能力。此外,肝癌细胞暴露于CDK7抑制剂(THZ1)时,SMMC-7721细胞(P=6.47×10~(-4))和Huh7细胞(P=2.52×10~(-2))细胞增殖率均受到明显抑制。结论:CDK7在肝癌组织中的表达水平及其与肝癌进展、预后和细胞增殖能力有关。CDK7可作为肝癌的潜在靶点,THZ1可作为肝癌治疗的潜在药物。


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