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乙型肝炎病毒相关蛋白介导Hedgehog信号通路的异常激活并促进肝细胞癌细胞的恶性表型

张翔  
【摘要】:背景:原发性肝癌(Hepatic carcinoma,HCC)是当今最常见的恶性肿瘤之一,其恶性程度高,治疗效果不理想,死亡率居于恶性肿瘤第三位。我国是肝癌的高发区,全世界每年新发的肝癌约一半发生在中国,而在中国诊断的肝癌患者中,大部分为乙肝相关性肝癌,中国每年大约有30万人因肝癌死亡,对人民健康和国民经济的影响不容小觑。目前肝癌的治疗方法主要是综合治疗,包括手术切除,介入治疗,消融治疗,放疗,化疗,抗病毒治疗以及近几年出现的靶向治疗及免疫治疗,但肝癌患者总体5年生存率约为12%,即使外科手术切除,患者的5年生存率通常低于38%-61%,近年来已无明显改善,肝癌的治疗已达瓶颈期,我们必须从肝癌的发病机制入手重新审视目前的肝癌治疗方案,因此,深入研究肝癌发生发展的分子机制,寻找新的标志物和治疗靶点对肝癌的诊断与治疗有着非常重要的理论和现实意义。Hedgehog(Hh)信号通路在HCC的发展过程中具有复杂的作用,并与多种癌症特征相关。新近发现阻断Hh信号通路延缓乙肝病毒相关蛋白Hbx诱发的肝细胞癌变。近期有研究报道:人乙肝相关性肝癌细胞中Hbx蛋白的表达与Hh通路激活相关;并通过体内、体外实验证实Hbx促进肝癌细胞生长的作用至少部分依赖于Hh通路的活化。提示:Hbx参与Hh信号通路活性调控过程,但Hbx是通过何种方式调控Hh信号通路仍不清楚。目的:1.乙肝病毒相关蛋白Hbx在肝癌细胞Hh信号通路异常活化中是否起作用?2.乙肝病毒相关蛋白Hbx是否通过介导Hh信号通路异常活化,促进肝癌细胞恶性表型?方法:1.在Huh7肝癌细胞系中转染Hbx质粒后分提取RNA,检测Hh信号通路相关靶基因。2.取感染HBV的C57小鼠肝脏提取RNA,检测Hh信号通路相关指标。3.共转染HA-Hbx和Gli2-Flag质粒入肝癌细胞24hr后裂解细胞,用标签抗体免疫共沉淀检测外源性Hbx与Gli2的相互作用;4.共转染Gli-BS-Luc和Hbx表达质粒入细胞,采用Luciferase报告基因法检测Hbx对Hh信号通路活性的调控作用。5.构建稳定表达Hbx的肝癌细胞系,通过细胞生长曲线、平板克隆形成实验、Edu细胞增殖实验观察肝癌细胞的增殖能力的变化。通过细胞侵袭及迁移实验,检测肝癌细胞的侵袭迁移能力变化。结果:1.在Huh7肝癌细胞系中,过表达Hbx导致Hh信号通路活化及信号通路下游靶基因的高表达。2.感染HBV的小鼠与WT小鼠相比,Gli2的RNA水平显著升高。3.蛋白质免疫共沉淀结果显示:Hbx蛋白与Hh信号通路关键组分Gli2蛋白在完整细胞内具有相互作用。4.Hbx基因是Gli2上游靶基因并可调控Gli2基因使其表达增强。5.过表达Hbx的肝癌细胞系,其增殖、侵袭、迁移能力与对照组相比明显增强。结论:乙肝病毒相关蛋白Hbx与Hh信号通路之间存在相互关系,在肝癌细胞中过表达Hbx可导致Hh信号通路异常活化及下游靶基因高表达。Hbx为Hh信号通路关键基因Gli2的上游靶基因,可调控Gli2的表达。Hbx与Gli2在完整细胞生理中存在相互作用关系。稳定表达Hbx促进肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。


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