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腙键响应的超支化聚合物抗癌药物载体的合成研究

万为民  
【摘要】:恶性肿瘤,俗称癌症,具有致死率高,转移性强,反复复发等特点,不仅给患者带去巨大痛苦,而且给国家造成经济上的负担。目前,WHO已将癌症确认为世界上最大的人类健康杀手。另外,癌症起因的复杂性使得其在临床上具有多样化的治疗方式,其中最常用也是最有效的治疗方法为化学疗法。但是,化学疗法在治疗过程中往往伴随着一些缺点,如:化疗中所使用的小分子抗癌药物(如:表阿霉素)具有副作用较强,生物利用度低等不足之处。为了解决以上缺点,设计出能提高抗癌小分子药物生物相容性,降低其副作用的药物载体便显得尤其迫切。因此,本文的主要研究目的是寻找性能优良的生物纳米材料并基于该材料开发出能提高小分子抗癌药物生物相容性,延长体循环的纳米药物载体。研究内容主要为测定纳米药物载体的性能,模拟其在体外对小分子抗癌药物的控制释放并探究其在细胞层次的运用。本文首次在纳米材料的外端修饰形成超支化聚合物外壳(由阴离子聚合法制备),并进一步修饰有可供抗癌药物小分子动态连接的位点(该位点由p H敏感型的动态化学键组成,如:腙键)。该位点具有在碱性条件下稳定,酸性条件下解离的特点,完美契合了肿瘤的酸性微环境,实现被动靶向。此种具备良好生物相容性,可生物降解的药物载体在抗肿瘤药物的控释方面具有十分强劲的竞争力。本论文分为三部分:第一部分:综述了超支化聚合物的合成以及运用,介绍分析了肿瘤微环境,抗癌药物的分类以及其发展前景。第二部分:以纤维素纳米晶(CNCs)为目标材料,在其表面裹上一层超支化聚合物外壳,获得了超支化聚合物化纤维素纳米晶(CNCs-HPG-HEBA)。通过环氧丙醇和CNCs表面的羟基进行阴离子开环聚合获得了超支化聚合物外壳,后续将超支化聚合物外壳末端基团修饰为活性位点。分别用透射电镜(TEM),原子力显微镜(AFM),核磁氢谱(~1H-NMR),傅里叶变换红外光谱(FT-IR),X射线衍射(XRD),动态光散射(DLS),凝胶色谱(GPC)等表征手段对合成的产物进行了相关表征;然后在体外模拟表阿霉素(EPI)的释放;最后探究了终产物的细胞毒性并采用共聚焦显微镜(CLSM)观察其在细胞内的生理活动情况。第三部分:以β环糊精为目标材料,修饰为超支化聚合物化β环糊精β-CD-HPG-EBA-HH。利用环氧丙醇直接在其表面进行阴离子开环聚合反应,于β环糊精表面形成环状外壳,然后通过溴乙酸乙酯和水合肼的进一步修饰将环状外壳的端基修饰成酰肼以供含碳基的抗癌药物小分子动态结合。运用TEM,FT-IR,~1H-NMR等技术手段对产物进行表征;在体外模拟了药物载带以及释放实验;然后在细胞层次上研究了复合体(载体加药物)和纯药物对HepG2细胞的活性抑制对比。


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