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褪黑素受体基因1B和1A基因多态性与多囊卵巢综合征相关性研究

李超  
【摘要】:第一部分 褪黑素受体基因1B基因多态性与多囊卵巢综合征相关性研究 研究背景 多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是青春期及育龄期妇女最常见的高度异质性的内分泌代谢紊乱性疾病。其临床表现具有多样性和复杂性的特点。典型的表现包括不同程度的月经异常,以月经稀发或闭经为主;卵巢多囊性改变;高雄激素血症,多毛、痤疮、肥胖;以及随着年龄增长而日趋明显的胰岛素抵抗和或高胰岛素血症和高脂血症等。PCOS常合并2型糖尿病和心血管疾病。多方面的研究结果显示,该病可能是由多个基因异常和多种环境因素共同作用的结果。PCOS存在明显家族聚集倾向也提示遗传因素在其病理生理过程中发挥着重要的作用。PCOS与2型糖尿病都属于多基因遗传病,二者具有许多共同的遗传学特征。此外,PCOS和2型糖尿病在临床代谢表现和流行病学表现等方面也有许多相似之处,胰岛素抵抗及高胰岛素血症是2型糖尿病和PCOS发生、发展共同的病理生理基础。PCOS与2型糖尿病的相似性特别是遗传学方面的相似性提示2型糖尿病的发病相关基因可能也是PCOS的相关基因,因此,研究者们常常将2型糖尿病的疾病相关基因作为PCOS的疾病相关基因研究的候选基因。 褪黑素受体基因IB (melatonin receptor 1B, MTNR1B)是最新的2型糖尿病的候选基因,它位于人类染色体11q21-q22,编码高亲和力G蛋白偶联受体,与人类松果体分泌的激素-褪黑激素结合而发挥生理作用。褪黑激素(Melatonin)是吲哚类激素,在哺乳动物和人体内主要由脑部松果腺分泌,其分泌受光照影响。表现出明显的昼低夜高的节律变化。并且动物褪黑素的分泌还能根据年光照周期的变化而变化,从而来调整内分泌系统等以适应环境变化。研究已证实生理节奏的紊乱影响机体代谢的调控,进而增加患2型糖尿病的风险。褪黑激素是通过与其高亲和性G蛋白偶联受体MTNRIB和MTNRIA的结合来发挥其生物学功能的。MTNRIB基因中rs10830963和rs10830962两个SNP位点是与葡萄糖代谢和胰岛β细胞功能密切相关的两个主要的功能性多态位点,与2型糖尿病的发病具有高度的相关性。依据候选基因原理,我们推测MTNRIB基因rs10830963和rs10830962位点不仅是2型糖尿病的风险位点,同时也是PCOS疾病的相关位点。 目的 通过分析比较MTNRIB基因rs10830963和rs1083096多态位点的基因型频率和等位基因频率在PCOS组与对照组中分布的差异,探讨MTNRIB基因的变异与PCOS发病的相关性;同时比较上述多态位点不同基因型的PCOS病人的内分泌及代谢特征表型的差别,从而研究MTNRIB基因rs10830963和rs10830962不同基因型与PCOS不同临床表型的相关性,探讨MTNRIB基因在PCOS的发病及病理生理变化过程中的相关作用。 研究对象 本研究依据2003年鹿特丹标准选择在山东省立医院生殖医学中心门诊就诊的PCOS患者526例,并选择同期就诊的547例正常女性作为对照。所有研究对象均为中国山东汉族人且无亲缘关系。 研究方法 测定研究对象相应的激素水平,包括卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、催乳素(PRL)、雄激素(T)和雌激素(E2)。血脂指标包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)。所有PCOS患者行OGTT试验。抽取外周血抗凝处理后,提取全血基因组DNA。基因分型采用实时荧光PCR技术进行。同时采用随机数字法随机抽取5%的已测样本进行直接测序以验证实时荧光PCR技术分型的准确性。 统计学方法 计数资料以百分率表示,计量资料结果以均数士标准差(means±SD)表示。以Hardy-Weinberg遗传平衡定律检验PCOS组和正常对照组的基因型分布。以Haploview 4.0检验两种SNP间连锁不平衡。采用x2检验的方法比较PCOS组和正常对照组中基因型频率和等位基因频率分布的差异。病例组和对照组中临床和生化指标的比较采用独立样本t检验。多组、两组均数比较用单因素方差分析及t检验分析。采用SPSS 13.0统计软件进行各数据统计处理。当p0.05时认为有显著性差异。 结果 1.SNP rs10830963位点三种基因型和两种等位基因频率在正常对照组与PCOS组相比较差异均有显著性(p0.001,p0.001)。 2在SNP rs10830963位点中,PCOS组中CG和GG基因型与CC基因型相比,其OGTT葡萄糖曲线下面积显著增高,HOMA-IR显著增高,空腹血糖及OGTT 30分钟、60分钟及120分钟血糖均显著增高,差异均有显著性(p0.05)。其不同基因型PCOS妇女的内分泌激素水平,血脂水平及年龄、体重指数比较均无显著性差异(p0.05)。 3. SNP rs10830962位点三种基因型和两种等位基因频率在正常对照组与PCOS组相比较差异均无显著性(p=0.311,p=0.178)。 4. SNP rs10830962不同基因型PCOS妇女的激素水平,OGTT葡萄糖曲线下面积和胰岛素曲线下面积,各个时点血糖及胰岛素水平、HOMA-IR及血脂水平比较均无显著性差异(p0.05),其不同基因型PCOS妇女的年龄、体重指数比较均无显著性差异(p0.05)。 结论 MTNR1B基因中的单核苷酸多态位点rs10830963是中国汉族PCOS患者的疾病相关基因位点,并且与PCOS的临床表型相关。MTNR1B基因中的rs10830962位点不是中国汉族PCOS患者的疾病相关基因位点。 第二部分 褪黑素受体基因1A基因多态性与多囊卵巢综合征相关性研究 研究背景 褪黑激素是哺乳动物和人类松果体腺分泌的重要的荷尔蒙激素,其最主要的生物学功能是调控生理节奏、睡眠和生殖功能。目前研究表明生理节奏的紊乱与人类代谢失调性疾病密切相关,例如糖尿病和肥胖。除了调控生理节奏外,褪黑激素还具有中和活性氧和氮,激活免疫系统的功能。而活性氧族和细胞凋亡与人类生殖的许多环节密切相关。包括卵泡闭锁、卵母细胞成熟、排卵和黄体形成。因此,褪黑素对卵巢功能有直接的作用。褪黑激素的功能主要由MTNRIA和MTNRIB介导,二者都是G蛋白偶联受体超家族成员。MTNRIB主要在β细胞中表达,MTNRIA主要在α细胞中表达,MTNRIA在体内的分布较MTNRIB更为广泛。但MTNRIA与PCOS相关关系的研究国内外尚属空白。 MTNR1A基因定位于人类染色体4q35.1,共有两个外显子。MTNR1A启动子区是MTNR1A基因的主要的功能性区域,与MTNR1A的表达密切相关。Rs2119882位点位于MTNR1A基因启动子区(-369bp),该位点俘获了启动子区另外两个多态位点(rs11721818和rs7687823),这三个多态位点跨越了MTNR1A启动子区6.3kb的区域,由此可见,SNP rs2119882是MTNRIA基因主要的功能性多态位点。 目的 本研究选取MTNRIA启动子区SNPs rs2119882位点作为检测位点,分析比较MTNRIA基因rs2119882多态位点的基因型频率和等位基因频率在PCOS组与对照组中分布的差异,以及该位点与PCOS内分泌、糖类和脂类代谢的相关性。探讨MTNRIA基因在PCOS发生发展中的作用。 研究对象 病例组患者为2006年9月至2008年2月在山东省立医院生殖医学中心就诊的PCOS患者,共481例,诊断标准依据2003年鹿特丹标准选择。并选择522例正常女性作为对照。所有研究对象均为中国山东汉族人且无亲缘关系。 研究方法 抽取外周血抗凝处理后,提取全血基因组DNA。基因分型采用实时荧光PCR技术进行。为检验实时荧光PCR分型的准确性,本研究采用随机数字法随机抽取5%的已测样本进行直接测序。 同时测定研究对象相应的激素水平,包括卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、催乳素(PRL)、雄激素(T)和雌激素(E2).血脂指标包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)。所有PCOS患者行OGTT试验。 统计学方法 计量资料结果以均数士标准差(means±SD)表示,数据资料进行必要的对数转换以使数据的分布符合正态分布。Hardy-weinberg遗传平衡定律检验采用x2检验的方法进行。病例组和对照组中临床和生化指标的比较采用独立样本t检验。多组、两组均数比较用单因素方差分析及t检验分析。率的比较采用x2检验。采用SPSS13.0统计软件进行各组数据统计处理。当P0.05时有显著差异。 结果 1.在正常对照组中SNP rs2119882位点CC、CT和TT三种基因型频率分别为13.60%(71/522)、45.21%(236/522)和41.19%(215/522),在PCOS组中三种基因型频率分别为20.58%(99/481)、44.70%(215/481)和34.72%(167/481)。三种基因型频率在两组中比较差异有显著性p0.001)。并且SNP rs2119882位点C等位基因频率在PCOS组中显著高于正常对照组,差异有显著性(42.93%[413/962];36.08%[376/1042]),(p=0.002)。 2.在SNP rs2119882位点中,PCOS组中CC和CT基因型与CC基因型相比,其HOMA-IR显著增高,空腹血糖及OGTT 0分钟、30分钟,60分钟及120分钟胰岛素水平均增高,差异均有显著性(p0.05)。其不同基因型PCOS妇女的内分泌激素水平,血脂水平及年龄、体重指数比较均无显著性差异(p0.05)。 结论 MTNR1A基因启动子区rs2119882位点的变异与中国汉族PCOS患者的发病相关,与PCOS的胰岛素抵抗相关,提示MTNR1A SNP rs2119882是中国汉族人群PCOS的易感位点。


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