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ALCAM在子宫内膜恶性转化中的作用

梁淑美  
【摘要】:第一部分 ALCAM在正常、增生和恶性子宫内膜组织中的表达 目的:子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤之一,占女性生殖道恶性肿瘤的20%~30%。据子宫内膜癌的病因、病理和生物学行为的不同,通常将子宫内膜癌分为雌激素依赖型(Ⅰ型)和非雌激素依赖型(Ⅱ型),其中以Ⅰ型(子宫内膜样腺癌,本文研究的子宫内膜癌即为子宫内膜样腺癌)最为多见,约占子宫内膜癌的80%左右。子宫内膜样腺癌的发病可能与无孕激素拮抗的雌激素持续刺激有关,但具体发病机制仍不清楚。ALCAM属于免疫球蛋白超家族黏附分子,为Ⅰ型跨膜蛋白。ALCAM可以通过嗜异种黏附形式(ALCAM-CD6)和嗜同种黏附形式(ALCAM-ALCAM)介导细胞间黏附。在多种生理及病理过程中起作用。研究表明,ALCAM与多种恶性肿瘤的侵袭转移相关,说明ALCAM表达的改变可能影响肿瘤细胞的黏附能力,进而影响肿瘤细胞侵袭过程。本实验通过检测ALCAM在正常子宫内膜、增生性子宫内膜和子宫内膜癌组织中的表达状态,分析ALCAM的表达与子宫内膜癌临床病理特征的关系,探讨ALCAM在子宫内膜恶性转化及肌层浸润机制中的作用。 方法:收集20例正常增殖期子宫内膜、20例正常分泌期子宫内膜、15例单纯性增生内膜、12例复杂性增生内膜、14例不典型增生内膜和42例子宫内膜癌组织标本。分别采用免疫组织化学染色法和western blot法检测各组组织中ALCAM的蛋白表达水平,用RT-PCR法检测ALCAM的mRNA表达水平。 结果:(1)ALCAM的阳性免疫组化染色定位于子宫内膜腺上皮细胞的胞膜及胞浆,间质无表达。从正常增殖期及分泌期内膜、单纯性增生及复杂性增生内膜、到不典型增生内膜和子宫内膜癌组织,胞膜的ALCAM染色的强度逐渐增加。且在不典型增生内膜和子宫内膜癌组织中,胞膜ALCAM的染色强度显著高于正常增殖期内膜、正常分泌期内膜、单纯性增生内膜和复杂性增生内膜。在正常增殖期内膜及正常分泌期内膜,胞浆内几乎无ALCAM表达,ALCAM的胞浆染色从单纯性增生内膜开始出现,也呈现逐渐增加的趋势。且在不典型增生内膜和子宫内膜癌组织中,ALCAM的染色强度显著高于正常增殖期内膜、正常分泌期内膜、单纯性增生内膜和复杂性增生内膜。在子宫内膜癌组织中,ALCAM的胞膜及胞浆出现并非均匀性染色。其中,23例(54.8%)组织中ALCAM为均匀性强染,8例(19%)组织以膜强染为主胞浆呈现中度染色,11例(26.2%)组织以胞浆强染为主,胞膜呈现强弱不等的不均一性染色,在部分区域膜染色消失。(2)western blot检测正常增殖期及分泌期内膜、单纯性及复杂性增生内膜、不典型增生内膜和子宫内膜癌组织中ALCAM的蛋白表达,ALCAM的蛋白相对表达量分别为0.17±0.08、0.29±0.11、0.32±0.14、0.38±0.14、0.57±0.21和0.74±0.27,不典型增生内膜和子宫内膜癌组织中的ALCAM蛋白表达显著高于正常子宫内膜和良性增生子宫内膜(P0.05)。(3)在粘膜内癌、肌层浸润不超过1/2和肌层浸润超过1/2的子宫内膜癌组织中,ALCAM的蛋白相对表达量分别为0.53±0.19、0.74±0.18、0.81±0.24,有肌层浸润的子宫内膜癌组织中ALCAM的蛋白表达显著高于粘膜内癌者(P0.05)。但肌层浸润不超过1/2和肌层浸润超过1/2的ALCAM蛋白表达水平无显著差异。在G1、G2和G3级的子宫内膜癌组织中,ALCAM的蛋白相对表达量分别为0.62±0.19、0.73±0.21、0.92±0.24,低分化组织内ALCAM的蛋白表达显著高于高、中分化者(P0.05)。在Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期子宫内膜癌中,ALCAM的蛋白相对表达量分别为0.66±0.17、0.75±0.23、0.81±0.24,各组间差异无统计学意义。(4)RT-PCR检测正常增殖期及分泌期内膜、单纯性及复杂性增生内膜、不典型增生内膜和子宫内膜癌组织中ALCAM的mRNA表达,ALCAM的mRNA相对表达量分别为0.24±0.04、0.33±0.08、0.38±0.15、0.43±0.15、0.64±0.18和0.78±0.25,ALCAM在子宫内膜癌和不典型增生内膜组织中mRNA的表达显著高于正常内膜、单纯性增生内膜和复杂性增生内膜(P0.05)。 结论:ALCAM在不典型增生内膜及子宫内膜癌组织中表达显著增高,ALCAM在子宫内膜的恶性转化中发挥作用。伴有肌层浸润的子宫内膜癌组织中ALCAM表达显著高于粘膜内癌,提示ALCAM可能在子宫内膜癌浸润中发挥作用。 第二部分 孕激素对不同子宫内膜癌细胞系ALCAM表达的影响 目的:子宫内膜癌的发病可能与无孕激素拮抗的雌激素持续刺激相关。孕激素治疗子宫内膜癌可使子宫内膜癌的腺体向良性逆转,其治疗子宫内膜癌的具体分子机制尚不清楚。本实验通过检测子宫内膜癌细胞系Ishikawa及KLE中ALCAM的表达状态,及孕激素处理前后ALCAM表达的变化。分析ALCAM表达状态与孕激素关系,探讨子宫内膜癌治疗中孕激素拮抗的可能机制。 方法:分别用浓度分别为10mg/1、15mg/1、20mg/1、25mg/1、30mg/1的醋酸甲地孕酮(MA)刺激培养子宫内膜癌细胞24、36、48小时,MTT法检测细胞生长的抑制率,选择最佳半抑制浓度。细胞组织化学染色观察MA处理后Ishikawa及KLE细胞中ALCAM蛋白表达变化,western blot半定量分析MA处理后ALCAM的蛋白表达变化,RT-PCR测定MA处理后ALCAM mRNA的表达变化。细胞划痕实验检测孕激素处理后细胞迁移率的变化。未用药物处理组做对照组。 结果:(1)MA能抑制子宫内膜癌细胞系Ishikawa的生长,浓度为20mg/1作用48小时时Ishikawa细胞生长抑制率达50%。MA对KLE细胞的生长无明显的抑制作用。(2)细胞组织化学染色显示,Ishikawa及KLE细胞的ALCAM染色均位于胞浆,胞膜无染色。在Ishikawa细胞,ALCAM呈中度染色。KLE细胞染色较Ishikawa细胞染色强。MA处理后Ishikawa细胞ALCAM染色强度减弱,而KLE细胞的染色强度无显著变化。(3)Ishikawa细胞对照组与MA处理组的ALCAM蛋白相对表达量分别为1.13±0.23和0.64±0.18;ALCAM mRNA相对表达量分别为0.88±0.27与0.33±0.17。KLE细胞对照组与MA处理组的ALCAM蛋白相对表达量分别为1.33±0.37和1.27±0.25; ALCAM mRNA相对表达量分别为1.14±0.36和0.93±0.24。(4)细胞划痕实验显示MA作用后可明显抑制Ishikawa细胞的迁移。MA对KLE细胞的迁移无显著影响。 结论:MA通过调节ALCAM表达抑制子宫内膜癌细胞株Ishikawa的生长及迁移,提示MA治疗子宫内膜癌可能与其下调ALCAM表达水平有关。子宫内膜癌治疗中孕激素拮抗可能与ALCAM高表达水平有关。


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