收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

IL-9及CD39在恶性肿瘤生长中的作用机制研究

封丽丽  
【摘要】:肿瘤(tumor, neoplasm)是一类常见病、多发病,其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。随着手术、化疗、放疗等治疗方法的进步,许多恶性肿瘤患者的长期存活率有所提高,但部分患者仍不能免于复发或转移。 侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一组淋巴组织异质性疾病,目前很多类型尚不能治愈。B细胞NHL占恶性淋巴瘤的90%以上,全世界每年约有4%的新诊断病人。滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤为NHL最常见的病理类型,占50%以上。黑色素瘤(melanoma)是一种恶性程度相当高的恶性肿瘤,大多原发于皮肤,也可起源于眼、鼻腔等处,早期可发生远处转移。与其他皮肤肿瘤相比,黑色素瘤的发病率并不高,但是由于其恶性程度高,引起的死亡率占皮肤相关肿瘤的75%。越来越多的证据显示肿瘤微环境在肿瘤发展过程中发挥重要作用,不仅决定肿瘤的恶性程度,还会影响治疗效果。 调节性T细胞(Treg)是机体维持自身耐受的重要组成部分,它广泛参与自身免疫耐受、肿瘤免疫、移植免疫等。Foxp3+ Treg细胞是Treg细胞的重要亚群,能够分泌IL-10、TGF-β、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)等多种分子,对效应性T细胞具有抑制作用,与肿瘤的免疫抑制、免疫逃逸有密切关系。肥大细胞(MC)不仅是一种重要的免疫细胞,还可以发挥免疫调节作用。研究发现MC与人类肿瘤的发生具有一定的关系。许多研究证实肿瘤局部浸润的MC数量与肿瘤的侵袭性(分级)和远处转移(分期)相关,提示MC在肿瘤生长中的重要作用。IL-9是MC聚集和发挥效应极其重要的免疫调节因子。国外的研究发现,在皮肤移植模型中,Treg细胞通过分泌IL-9征募和活化MC。最近的研究证实,在肾毒性血清肾炎模型中,Treg细胞与MC在抑制内源性炎性疾病中同样发挥重要作用,Treg细胞的抗炎作用依赖于IL-9介导的MC向肾脏引流淋巴结的浸润。然而,Treg细胞、MC与IL-9问的复杂关系是否存在于肿瘤的免疫耐受过程中仍需进一步研究。 三磷酸腺苷(ATP)参与体内多种生理过程,在机体细胞代谢,尤其是能量代谢过程中发挥极其重要的作用。胞外ATP通过作用于嘌呤P2受体,产生一系列下游信号。许多细胞存在ATP的基础释放,释放和水解达到平衡,使胞外ATP稳定在10nM水平。细胞内ATP的浓度为3-10mM,胞内外浓度差的维持是通过胞外核酸酶来实现的,它们通过水解细胞释放的ATP,依次生成二磷酸腺苷(ADP)和单磷酸腺苷(AMP),进一步生成腺苷。这些核酸酶维持着细胞内外ATP的浓度梯度。所以,细胞内ATP的少量释放即可引起胞外ATP浓度的显著增加,从而影响嘌呤信号通路。 化学治疗直接引起肿瘤细胞的死亡,肿瘤细胞在死亡过程中释放大量胞内介质,包括ATP。近来,ATP已经被证实是肿瘤细胞死亡后释放的一种新的危险信号,免疫细胞同样也可以释放ATP,在肿瘤免疫治疗中发挥极其重要的作用。恶性程度高、生长迅速的肿瘤,比如黑色素瘤,肿瘤组织中央由于缺血缺氧经常发生细胞坏死,坏死细胞即可释放大量ATP。 CD39/ENTPD1(二三磷酸核苷酸水解酶-1),是表达在内皮细胞和Treg细胞表面的主要的核苷酸水解酶。ATP释放入肿瘤局部胞外微环境后立即被CD39迅速代谢为AMP。所以,在Cd39基因敲除(KO)小鼠中,生长迅速的肿瘤组织中央坏死的肿瘤细胞释放的大量ATP不能被迅速清除,就可能会引起局部胞外ATP水平的急剧增高,从而引起相邻肿瘤细胞的死亡。因此,针对核苷酸水解酶CD39表达或活性的治疗方法,或者与其他化疗方案相结合的方法,可以为肿瘤的治疗提供新的途径。 本研究通过应用分子生物学,细胞生物学及多种免疫学技术,进一步阐明IL-9和CD39在恶性肿瘤生长中的作用,探讨免疫逃逸及嘌呤信号在肿瘤生长中的作用机制,寻求肿瘤免疫及生物治疗的新方法,提高治疗效果,改善患者预后。 第一部分:IL-9在调节性T细胞和肥大细胞介导的B细胞非霍奇金淋巴瘤免疫耐受中的作用机制研究 目的:非霍奇金淋巴瘤(NHL)是来源于B、T淋巴细胞的免疫系统恶性肿瘤,免疫系统功能紊乱与淋巴瘤的发生有着密切的关系。调节性T细胞(Treg)和肥大细胞(MC)的局部浸润在肿瘤免疫耐受过程中发挥重要作用。IL-9是MC聚集和发挥效应极其重要的免疫调节因子。为了研究IL-9在Treg细胞和MC介导的B细胞NHL免疫耐受中的作用,我们收集病理诊断明确的B细胞NHL患者的肿瘤组织和反应性增生的淋巴结,对Treg细胞、MC在肿瘤局部的浸润及相关蛋白的表达情况进行分析,同时收集患者血清检测IL-9水平,并与患者临床特征、肿瘤标志物进行相关性分析,探讨它们在肿瘤发展过程中的作用。同时,我们建立了小鼠淋巴瘤模型,应用抗体中和小鼠体内IL-9之后,观察肿瘤的生长情况及Treg细胞和MC相关基因的表达情况。为了进一步明确IL-9对Treg细胞功能和凋亡及MC分化和功能的影响,我们在体外分离培养Treg细胞,对进行功能和凋亡的检测,另外,在培养中的小鼠骨髓细胞中加入IL-9,观察骨髓来源的肥大细胞(BMMC)诱导情况及功能基因的表达情况。 材料与方法: 1.标本收集 2.细胞培养与动物实验 3.蛋白提取及蛋白印记分析 4.免疫组织化学(IHC) 5.收集血清,进行ELISA分析 6.提取RNA,进行RT-PCR 7. BMMC的培养 8. Treg细胞及效应性T细胞(Teff)的分离 9. CD4+CD25+Treg细胞的培养及Teff细胞增殖的检测 10.流式细胞仪分析 11.统计学分析 结果:1.B细胞NHL患者肿瘤组织Foxp3、CD117的表达情况及血清IL-9水平 Foxp3和CD117在B细胞NHL患者肿瘤组织中的表达均高于对照组,(Foxp3相对值0.3084±0.0651 v.0.1334±0.0546, P0.001; CD117相对值:0.0551±0.0064 v.0.0192±0.0072, P0.001)。IHC结果显示,在所有患者的组织切片中,均可发现Foxp3+ Treg细胞和CD117+ MC的浸润,不同患者Foxp3+ Treg细胞的分布不同,CD117+ MC主要分布在浅表髓质,尤其是小血管和小淋巴管周围。与对照组相比,B细胞NHL患者肿瘤组织中浸润的Foxp3+ Treg细胞和CD117+ MC均明显增多。B细胞NHL患者外周血中IL-9检测的阳性率明显高于健康对照组。2. Foxp3+ Treg细胞和CD117+ MC的数量与患者临床特征的相关性分析 Foxp3+ Treg细胞的数量与患者的主要临床特征无明显相关性。CD117+ MC的数量与患者的主要临床特征也无明显相关性。然而,与检测不到IL-9的患者相比,可以检测到IL-9的患者可以发现更多数量的MC,该差异有统计学意义。3. Foxp3+ Treg细胞、CD117+ MC的数量与B细胞NHL肿瘤指标的相关性分析 Foxp3+ Treg细胞与CD117+ MC的数量呈明显的正相关(rs=0.7083,P0.01)。而且,Foxp3+ Treg细胞、CD117+ MC的数量与B细胞NHL患者外周血LDH、β2-MG浓度也具有明显的正相关。4.小鼠体内IL-9的中和明显延缓肿瘤的生长 正常小鼠与淋巴瘤小鼠外周血中IL-9检测结果显示,IL-9的水平在荷瘤鼠中明显增高(744.18±76.88 v.388.94±54.74 pg/ml, P0.01)。应用抗小鼠IL-9抗体治疗后,肿瘤的生长明显延缓。该现象提示IL-9在肿瘤的生长过程中具有极其重要的作用。5.小鼠肿瘤引流淋巴结内Treg细胞和MC相关基因的表达情况 我们检测了肿瘤引流淋巴结内Treg细胞和MC相关基因的表达情况,包括Foxp3,干细胞受体(CD117),高亲和力的IgE受体(Fcer1α), MC蛋白酶1(Mcpt1)和MC蛋白酶5(Mcpt5)。与正常淋巴结相比,各基因在对照组的表达均明显增高,IL-9的中和明显下调这些基因的表达。6.体外活化的Treg细胞产生高水平的IL-9, IL-9可以影响Treg细胞的功能和凋亡 Treg细胞在体外被CD3抗体和CD28抗体活化后可以产生高水平的IL-9,而且IL-9的浓度随着细胞培养时间的延长而升高。CD4+CD25+Treg细胞和CD4+CD25-Teff细胞进行共同培养,通过3H-胸腺嘧啶掺入率检测来明确CD4+CD25-Teff细胞的增殖情况。我们发现,IL-9 (20ng/ml)的加入明显抑制Teff细胞的增殖,相反, IL-9抗体(10μg/ml)中和培养基中活化的Treg细胞产生的IL-9可以逆转Treg细胞介导的增殖抑制作用(图6B)。 nTreg细胞培养在含或不含IL-9的无血清培养基中72小时后,收集细胞进行凋亡检测。我们发现,nTreg细胞在无血清培养基中很快凋亡,然而IL-9的加入减少了凋亡细胞的比例,明显降低了坏死细胞的数量,说明IL-9可以作为nTreg细胞的凋亡抑制因子,IL-9抗体的加入可以明显逆转IL-9对nTreg的保护作用。7.IL-9对IL-3和SCF依赖的BMMC诱导分化及MC功能基因表达的影响 培养中的小鼠骨髓细胞加入IL-9后,BMMC的纯度在前三周明显增高。这一现象与MC相关基因的表达增高一致,包括CD117、Fcer1α、Mcpt1和Mcpt5。这些数据表明,IL-9是诱导BMMC分化成熟的重要细胞因子,可以诱导BMMC分化及功能基因的表达。 结论:Foxp3+ Treg细胞和CD117+ MC在B细胞NHL患者肿瘤组织中的浸润明显增加,与患者肿瘤标志物浓度呈正相关,在肿瘤的生长过程中发挥重要作用;IL-9在B细胞NHL患者及淋巴瘤小鼠外周血中明显增高,并且促进肿瘤的生长;体外活化的Treg细胞可以产生大量的IL-9,IL-9不仅可以增强Treg细胞的抑制作用,还可以抑制Treg细胞的凋亡;IL-9可以促进小鼠骨髓细胞向BMMC的分化,增强MC功能基因的表达。IL-9在Treg细胞和MC介导的免疫反应中的重要作用提示我们,阻断IL-9的信号通路或者抑制IL-9的活性可以作为阻断Treg细胞和MC介导的免疫耐受的重要途径。 第二部分:内皮细胞CD39/ENTPD1在肿瘤生长中的作用机制研究 目的:三磷酸腺苷(ATP)参与体内多种生理过程,胞外ATP通过作用于嘌呤P2受体,产生一系列下游信号。细胞内外ATP浓度差的维持是通过胞外核酸酶来实现的,细胞内ATP的少量释放即可引起胞外ATP浓度的显著增加,从而影响嘌呤信号通路。化学治疗直接引起肿瘤细胞的死亡,肿瘤细胞在死亡过程中释放大量胞内介质,包括ATP。CD39/ENTPD1(二三磷酸核苷酸水解酶-1),是表达在内皮细胞和Treg细胞表面的主要的核苷酸水解酶。ATP释放入肿瘤局部胞外微环境后立即被CD39迅速代谢为AMP。在本研究中,我们探讨ATP在肿瘤细胞的增殖及死亡过程中的作用及其机制,进一步研究内皮细胞表面表达的CD39在ATP介导的肿瘤抑制过程中的作用。 材料与方法: 1.实验动物与细胞培养 2. Luc-B16/F10细胞体外增殖及活性检测 3.肝血窦内皮细胞(LSECs)的分离培养及纯度检测 4.P2受体拮抗剂或LSEC与luc-B16/F10细胞共培养 5.蛋白质提取与蛋白印记分析 6. RT-PCR和实时定量RT-PCR 7.流式细胞仪分析 8.肿瘤上清制备 9.ATP浓度的检测 10.免疫组织化学染色和细胞免疫荧光染色 11.薄层层析 12.统计学分析 结果: 1.ATP的抗增殖作用是通过P2X7受体实现的 ATP对luc-B16/F10细胞的增殖具有明显抑制作用,且抑制程度与ATP具有浓度依赖关系。BzATP是一种化学合成的非水解ATP类似物,与理论推测结果一致,它对黑色素瘤细胞增殖的抑制作用更明显。ATP对结肠癌细胞株MCA38同样具有明显的增殖抑制作用。 我们将几种P2受体拮抗剂,包括KN-62(P2X7受体拮抗剂)、MRS-2500(P2Y1受体拮抗剂)和suramin(非选择性P2受体拮抗剂),与ATP (2.5mM)共同处理黑色素瘤细胞发现,KN-62可以明显降低ATP引起的细胞增殖抑制作用,且呈浓度依赖关系。MRS-2500或suramin都不能阻断ATP的抑制作用。Western blot结果明确了P2X7受体在luc-B16/F10细胞的表达。因此,P2X7受体介导了,至少部分参与了,ATP引起的细胞增殖抑制作用。 2.ATP通过P2X7受体促进细胞死亡 ATP对luc-B16/F10细胞也具有明显的细胞毒作用。原位细胞分析表明,加入ATP之后,细胞死亡明显增加,细胞克隆和细胞计数降低,且降低的程度与ATP呈浓度依赖关系。ATP对结肠癌细胞株MCA38同样具有明显的细胞毒作用。 ATP与KN-62、MRS-2500或suramin共同处理细胞后,用FITC- Annexin V和PI对细胞染色并进行流式分析。我们发现,ATP处理后,细胞凋亡与坏死同时存在,且呈时间依赖关系。而且,ATP引起的凋亡/坏死可以被P2X7受体拮抗剂KN-62阻断,但不能被MRS-2500或suramin阻断。 细胞凋亡相关蛋白caspase-3和caspase-9的表达情况证实,细胞中加入ATP后,其活化产物的表达随着处理时间的延长明显增加。Western blot分析的结果也同样验证了这一现象。而且,ATP引起的活化caspase-3和caspase-9表达的增加也可以被KN-62阻断。 实时定量RT-PCR结果表明,ATP处理16小时后,luc-B16/F10细胞P2X7 mRNA的表达明显增加,然而,ATP引起的P2X7表达增高可以被KN-62抵消。这些现象表明,ATP引起的luc-B16/F10细胞死亡包括细胞凋亡和坏死,P2X7受体介导了,至少部分参与了,ATP引起的细胞凋亡/坏死。 3. Apyrase或LSECs表达的CD39可以抵消/逆转ATP的抗肿瘤作用 Apyrase可以完全中和ATP的抗肿瘤作用,且中和作用呈浓度依赖性。CD39和CD73是表达在LSECs上的主要的核苷酸酶。野生型(WT) LSECs可以明显削弱ATP的抑制作用,而Cd39 KO LSECs不能中和ATP的作用。Cd73 KO LSECs对ATP的抑制作用更加明显,且与LSECs细胞数量呈依赖性。同时我们还发现,胞外ATP对LSECs的生长同样具有抑制作用。 薄层层析分析结果显示ATP的水解产物ADP,被WT LSECs首先水解为AMP,然后是腺苷。Cd73 KO LSECs仅能水解ADP产生AMP,不能产生腺苷。与WT LSECs相比,Cd39 KO LSECs和luc-B16/F10细胞仅具有微弱的非特异性核酸酶活性。 4.小鼠Cd39基因敲除引起肿瘤血管生成减少、中央坏死面积增大和P2X7表达增高 损伤的肿瘤细胞可以释放一系列内源性介质,我们将制备的肿瘤上清加入到培养中的luc-B16/F10细胞,细胞增殖受到明显抑制,且呈剂量依赖性。然而,apyrase并不能抵消肿瘤上清引起的细胞生长抑制作用。这些现象说明,肿瘤上清中除了ATP,还含有其他细胞毒物质。 我们对肝脏黑色素瘤组织切片进行CD31和CD39免疫组织化学染色,我们发现在WT小鼠,CD39表达在肿瘤相关内皮细胞上,然而,Cd39 KO小鼠由于缺乏CD39的表达(说明肿瘤微环境中ATP降解减少),血管生成明显减少,肿瘤中央坏死区明显增大。肿瘤组织切片免疫荧光染色进一步表明,与WT小鼠相比,肿瘤细胞P2X7在Cd39 KO小鼠的表达明显升高。 结论:细胞外高浓度ATP对肿瘤细胞具有明显的增殖抑制作用,且呈浓度依赖性,该作用是通过P2X7受体介导的;细胞外高浓度ATP还可以诱导肿瘤细胞的凋亡和坏死,该作用也是P2X7受体介导实现的;在体外,Apyrase或LSECs表达的CD39可以抵消/逆转ATP的抗肿瘤作用;在体内,CD39的促肿瘤作用还与肿瘤血管生成增多、中央坏死面积减小和P2X7表达降低相关;除了ATP,坏死的肿瘤细胞还可以释放一系列细胞毒物质,抑制肿瘤细胞的生长。ATP的抗肿瘤作用具有浓度依赖性,抑制外核酸酶(比如CD39)可以放大其抗肿瘤作用,为肿瘤治疗开辟新的途径。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 王纯香;朱圣禾;;免疫耐受与肿瘤的发生(文献综述)[J];肿瘤学杂志;1982年00期
2 朱学军;曹雪涛;;树突状细胞与免疫耐受的研究进展[J];国外医学(免疫学分册);1998年06期
3 石炳毅,莫春柏,钱叶勇,蔡明,廖利民,周文强;10-羟基喜树碱和环孢素A诱导异基因大鼠心脏移植受者免疫耐受的实验研究[J];中华实验外科杂志;2001年05期
4 石炳毅;器官移植免疫耐受的研究进展[J];解放军医学杂志;2002年10期
5 贺伟峰,吴军,易绍萱,罗高兴,陈希炜,郑峻松,马兵,雷晓;转hCTLA4Ig树突状细胞诱导T细胞免疫耐受的实验研究[J];重庆医学;2002年08期
6 姜睿,陈江华;1,25(OH)_2D_3的免疫调节作用及其在移植中的应用[J];国外医学.移植与血液净化分册;2003年02期
7 姜艳,彭毅志;耐受性树突状细胞[J];生命的化学;2004年06期
8 孙鲲,林科雄,吴奎,夏俊波,王长征;Serrate1基因转染对小鼠树突状细胞生物学特性的影响[J];第三军医大学学报;2005年17期
9 尉杰忠;孙永胜;;细胞因子在实验性自身免疫性脑脊髓炎耐受中的作用[J];国际免疫学杂志;2006年03期
10 陈宝安;毕延智;张琰;丁家华;孙雪梅;董伟民;;异基因小鼠髓腔内骨髓移植诱导免疫耐受[J];中华器官移植杂志;2006年06期
11 邢汉前;辛绍杰;张欣;陈黎明;赵景民;游绍莉;赵军;王岩;;慢性乙型肝炎病毒感染免疫耐受期患者的临床病理特征[J];世界华人消化杂志;2006年14期
12 张文颖;;IDO、树突状细胞与免疫耐受[J];国际免疫学杂志;2006年06期
13 李霞;高晓唯;任兵;;TGF-β与角膜移植诱导的免疫耐受[J];国际眼科杂志;2007年01期
14 翟振伟;石红;;肿瘤浸润淋巴细胞在卵巢癌治疗中的意义[J];大连医科大学学报;2007年06期
15 张洪昌;杨定华;符兆胤;;CD_4~+CD_(25)~+调节性T细胞及其在肝移植耐受中的作用[J];中国厂矿医学;2008年02期
16 侯彩英;闵保华;王珺;姚元庆;;正常孕妇不同孕周血清中sHLA-G的水平[J];细胞与分子免疫学杂志;2008年09期
17 刘通;黄学明;鄢业鸿;彭贵祖;王共先;郭昌平;;骨髓干细胞诱导大鼠心脏移植免疫耐受的实验研究[J];江西医药;2009年01期
18 刘秀芝;李伟毅;;趋化因子与生殖免疫[J];生殖与避孕;2009年03期
19 张捍军;李卫;杨琪;;转化生长因子β_1质粒对静脉移植的影响[J];中国组织工程研究与临床康复;2009年15期
20 姚茹冰;高佩芳;蔡辉;;树突状细胞与类风湿关节炎相关性研究进展[J];医学研究生学报;2009年09期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 郭力;邵琳琳;刘新光;彭军;侯明;;血小板MHCⅠ类抗原分子介导CD61特异性细胞毒性T细胞免疫耐受的机制研究[A];第13届全国实验血液学会议论文摘要[C];2011年
2 福军亮;王福生;;调节性T细胞与HBV感染免疫耐受和疾病进展的相关性研究[A];第六届全国免疫学学术大会论文集[C];2008年
3 魏于全;田聆;;免疫耐受与肿瘤免疫治疗[A];中国免疫学会第四届学术大会会议议程及论文摘要集[C];2002年
4 符静;夏月根;张晓娟;;联合疗法治疗慢性乙肝免疫耐受型疗效初探[A];中国中西医结合学会第十二次全国消化系统疾病学术研讨会论文汇编[C];2000年
5 潘崚;郭晓玲;蔡圣鑫;董作仁;;G-CSF诱导异基因造血干细胞移植供者T细胞免疫耐受机制初探[A];第12届全国实验血液学会议论文摘要[C];2009年
6 张方;施毅;李子玲;胡波;宋勇;;mTSLPR-Ig调节树突细胞诱导哮喘小鼠免疫耐受的研究[A];中华医学会第七届全国哮喘学术会议暨中国哮喘联盟第三次大会论文汇编[C];2010年
7 张临友;张学峰;王俊峰;郭晓彤;姚志发;夏求明;;恒河猴外周血pDC1诱导免疫耐受功能的研究[A];第6次全国微生物学与免疫学大会论文摘要汇编[C];2004年
8 林春景;吴金明;黄智铭;吴建胜;;慢性乙型肝炎免疫耐受期患者HBsAg基因多态性研究[A];2007年浙江省消化系疾病学术会议论文汇编[C];2007年
9 王福生;;CD4+CD25+调节性T细胞和乙型肝炎免疫耐受特点的研究[A];2006年慢性乙型肝炎治疗进展研讨会资料汇编[C];2006年
10 吴金明;林春景;;慢性乙型肝炎免疫耐受期患者HBsAg基因多态性研究[A];2008年浙江省内科学学术会议论文汇编[C];2008年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 赵鸿;未成熟树突状细胞联合骨髓移植诱导大鼠异体肾移植免疫耐受的研究[D];复旦大学;2003年
2 刘阳;自身免疫性糖尿病模型鼠免疫耐受机制异常的研究[D];吉林大学;2006年
3 祝哲诚;免疫抑制剂联合供体骨髓输注诱导大鼠肝移植免疫耐受的实验研究[D];复旦大学;2003年
4 王伟;诱导免疫耐受治疗心脏移植后排斥反应的实验研究[D];山东大学;2004年
5 刘丹;STZ诱导1型糖尿病模型免疫耐受机制异常的研究[D];吉林大学;2005年
6 徐东亮;核因子-κB寡聚脱氧核苷酸诱骗剂处理的供受者树突状细胞诱导免疫耐受的实验研究[D];复旦大学;2004年
7 蒋智军;肝脏星状细胞在大鼠原位肝移植免疫耐受诱导机制中的作用[D];浙江大学;2007年
8 李秀东;小鼠骨髓间充质干细胞诱导异基因肝移植模型大鼠免疫耐受的研究[D];吉林大学;2008年
9 李海民;睾丸Sertoli细胞诱导大鼠肝移植免疫耐受的实验研究[D];中国人民解放军第四军医大学;2003年
10 彭冰;人类白细胞抗原G、E在人胎盘组织的表达及其与妊娠期肝内胆汁淤积症的关系[D];四川大学;2005年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 邢汉前;HBV慢性感染患者免疫耐受期肝组织免疫细胞的研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2005年
2 陈昊;转化生长因子β1抑制T淋巴细胞功能及其相关机制的体外研究[D];安徽医科大学;2005年
3 福军亮;乙型肝炎患者CD4~+CD25~+调节性T细胞特点和肝病进展相关性研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2006年
4 李建福;考虑功能性反应的自体免疫疾病动力学模型分析[D];西南大学;2009年
5 范传波;静脉和骨髓间充质干细胞输注对猕猴细胞免疫功能影响的研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2005年
6 刘悦;基于免疫原理的动态检测模型研究[D];哈尔滨理工大学;2007年
7 王静;成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者血清中IL-10、TGF-β变化及意义的研究[D];山东大学;2007年
8 贾哲;不同刺激因子对树突状细胞生物学行为影响的实验研究[D];中国医科大学;2008年
9 李宏伟;输注供体未成熟树突状细胞对大鼠皮肤移植的影响[D];中国医科大学;2008年
10 杨海燕;树突状细胞诱导半相合骨髓移植免疫耐受的实验研究[D];广西医科大学;2007年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 施慧;ESAs风险研究获新数据[N];中国医药报;2008年
2 记者 张克通讯员 吴志军;我科学家发现一种能控制抑癌基因活性分子[N];科技日报;2007年
3 健康时报记者 白轶南;双靶点掐断肿瘤生长后路[N];健康时报;2007年
4 静雨;用炎症来阻止肿瘤生长[N];中国医药报;2003年
5 健康时报特约记者  关鑫 刘宇;双疗法抑制肿瘤生长[N];健康时报;2006年
6 ;大剂量注射维C可减缓肿瘤生长[N];人民日报;2008年
7 指导专家 成都复兴医院院长 李显勇 记者 符蓉;影响肿瘤患者预后的六大因素[N];医药导报;2006年
8 编译 孟凡营;一些抗癌药物可促进肿瘤生长[N];医药经济报;2009年
9 天津医大肿瘤医院肿瘤内三科 李凯;别对化疗期望过高[N];健康时报;2007年
10 复旦大学附属中山医院普外科教授 许剑民秦新裕;大肠癌治疗五误区[N];健康时报;2008年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978