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Nrf2与肝细胞凋亡在非酒精性脂肪性肝病小鼠中的作用及相互关系

孙健  
【摘要】:背景与目的: 非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是最常见的导致肝功能紊乱的疾病之一。NAFLD包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化等肝损伤各个阶段,指的是无过量饮酒史,肝细胞内甘油三酯沉积,出现脂肪变性,伴随着肝内炎症和纤维化反应,导致肝细胞坏死、凋亡,最终可能发展成为肝硬化或肝癌的一类疾病,有研究表明肝细胞凋亡可能在其疾病的发展过程中起促进作用。核因子相关因子-2(NF-E2-related Factor 2, Nrf2)作为新近发现的转录因子,几乎存在于各种细胞中,国内外许多文献表明它在肝脏疾病中也起着重要作用,通过调节肝内细胞抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶,如NADPH醌氧化还原酶1[NAD(P)H quinine oxidoreductasel, NQO1)]等的表达来发挥抗氧化应激、减轻肝脏炎症、抗肝细胞凋亡等作用。因此,Nrf2有可能在NAFLD以后的临床治疗中发挥关键作用,其在NAFLD的病程进展中的作用及意义值得深入研究,且Nrf2在NAFLD发生发展过程中与肝细胞凋亡、增殖的关系未见报道。本课题采用高脂饮食构建非酒精性脂肪性肝病的小鼠模型,通过检测Nrf2、NQO1、肝细胞凋亡及增殖(Ki-67)在NAFLD发生发展过程中表达情况,旨在探讨Nrf2、肝细胞凋亡在NAFLD病程进展中的作用,明确Nrf2对肝细胞凋亡、增殖的影响,从Nrf2的角度出发为NAFLD临床治疗提供可能的新思路。 方法: 将24只清洁级雌性小鼠随机分为三组:正常对照组8只、8周高脂实验组(nonalcoholic fatty liver group, NAFL组)8只和12周高脂实验组(nonalcoholicsteatohepatitis group,NASH组)8只,对照组给予普通饲料喂养8周,NAFL组和NASH组分别给予高脂饮食喂养8周和12周,3组小鼠均分笼饲养在温度22-26℃的动物室内,自由进食饮水。于8周末处死对照组和NAFL组,12周末处死NASH组小鼠,处死时以10%的水合氯醛(3-5ml/kg)腹腔注射麻醉,迅速摘取肝脏用10%的甲醛固定,制作石蜡切片,用HE染色法观察肝脏组织病理学改变,免疫组化法检测肝组织中Nrf2、NQO1、Ki-67的表达情况,TUNEL法检测肝细胞凋亡。 结果: 1.高脂饮食组小鼠肝脏较对照组有明显的病理改变,NAFL组小鼠出现轻至中度脂肪变性,NASH组出现脂肪性肝炎,小鼠肝细胞脂肪变性程度及炎症程度均加重(p0.05); 2.高脂饮食组小鼠Nrf2、NQO1表达和肝细胞凋亡均明显高于同期对照组(p0.05),NASH组Nrf2、NQO1表达和肝细胞凋亡与NAFL组相比都有明显的上升(p0.05); 3.NASH组Ki-67表达高于NAFL组、对照组(p0.05),NAFL组Ki-67与对照组无明显变化p0.05); 4.Nrf2表达与脂肪变性程度、炎症程度呈正相关(r=0.948,r=0.850,p0.01),凋亡程度与脂肪变性程度、炎症程度呈正相关(r=0.731,r=0.786,p0.01),且Nrf2的表达与肝细胞凋亡、Ki-67、NQO1表达呈正相关(r=0.754,r=0.640,r=0.805,p0.01)。 结论: 1.在病情进展过程中,小鼠肝脏炎症程度及脂肪变性程度均较前增加,肝细胞凋亡增加,Nrf2表达增强,RNrf2和肝细胞凋亡与脂肪变性程度和炎症程度呈正相关,说明Nrf2与肝细胞凋亡可能对NALFD病情进展起重要作用。 2.Nrf2与肝细胞凋亡呈正相关,提示Nrf2可能通过影响肝细胞凋亡发挥其保护作用。 3.随着NAFLD病情发展,NQO1表达增强,Nrf2与NQO1的表达呈正相关,说明Nrf2可能通过抗氧化酶NQO1发挥作用。 4.随着病情进展,Ki-67表达增加,且Nrf2与Ki-67表达呈正相关,表明Nrf2可能影响肝细胞增殖。


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