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免疫负调控基因IL-37和TIPE2在SLE患者的表达及其意义

宋立军  
【摘要】:目的:系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)是一种自身免疫性疾病,以体内出现多种针对自身抗原的自身抗体和多系统受累为主要特点。免疫调节机制的功能异常是SLE发病的根本原因,其中促炎性细胞因子与抗炎性细胞因子的失衡发挥了重要作用。常见的促炎性细胞因子包括IL-12, IL-17, IL-6和TNF-α等,而抗炎性细胞因子如TGF-β等则相对较少。IL-37是新近发现的一种固有炎症和免疫应答的天然抑制物,属于IL-1家族。IL-37mRNA主要见于睾丸、胸腺和子宫,外周血单个核细胞和树突状细胞液可以通过诱导产生。IL-37在健康人群的基础状态下不表达,但在炎症组织中高表达。尽管在免疫抑制剂、治疗策略和新药研发等发面取得了极大的发展,糖皮质激素仍然是治疗SLE的主要药物。研究表明,糖皮质激素可以抑制绝大多数细胞因子的表达和作用。然而,糖皮质激素对SLE患者IL-37的作用目前尚未有报道。本研究通过检测SLE患者血清及外周血单个核细胞中IL-37, IL-18, IL-18BP, IL-6, IFN-γ和TGF-β等细胞因子的水平及表达,探讨IL-37在SLE发病中的可能作用以及糖皮质激素对SLE患者IL-37及其他细胞因子的影响。 研究方法: 1、患者 入组20例新近诊断,且SLEDAI评分≥10的SLE患者,所有患者均给予强的松1mg/kg qd,连续应用14天。SLE的诊断符合1997年美国风湿病学院修订的SLE分类标准。所有患者入组前均未应用过糖皮质激素和其他免疫抑制剂。所有患者在应用激素前及应用激素2周后进行采血取样。20例健康人群作为对照组。 2、从PBMC提取RNA通过离心所有受试者的外周血获得血清。通过梯度离心法提取单个核细胞。应用Trizol提取总RNA。根据核酸蛋白仪确定RNA的数量并标准化到1μ g/mL 3. ELISA法检测细胞因子血清浓度采用ELISA法检测血清IL-37、IL-18、IL-18BP、IFN-γ、IL-6和TGF-β浓度。 4、RT-PCR分析 实时荧光定量RT-PCR检测SLE患者和健康对照PBMCs中IL-37、IL-18、IL-18BP、 IFN-γ、IL-6、TGF-β和内源性对照(ACTB) mRNA的表达。 结果: 1、临床特点入选SLE患者的男女之比为3:17,平均病程为9.5±9.6个月,SLEDAI评分从治疗前的14.7±4.0降低到治疗后的12.8±3.1。 2、SLE患者的血清细胞因子改变 与对照组相比,SLE患者所有被检测的细胞因子包括IL-37、IL-18、IL-18BP、 IFN-γ、IL-6和TGF-β均显著升高(P0.05)。治疗后SLE患者的IL-18. IL-18BP、IFN-γ和IL-6的血清水平与对照组相比无显著差异。治疗后SLE患者的IL-37(P0.05)和TGF-β (P0.05)水平仍显著高于对照组。 3、SLE患者的细胞因子mRNA表达变化 与对照组相比,治疗前SLE患者IL-37mRNA的相对数量升高2.2倍(p0.01),IL-18BP的mRNA表达没有显著性差异,IFN-γ的mRNA表达升高1.8倍(p0.01)。IL-18、IL-6和TGF-β的mRNA表达也分别叫对照组升高2.0倍、2.5倍和2.8倍(p0.01)。SLE患者所有6种细胞因子均较对照组升高。IL-18、IL-18BP、IFN-γ和IL-6的mRNA表达在治疗后SLE患者和对照组之间没有显著性差异。 4、SLE患者IL-37与其他细胞因子的相关性 我们的研究表明,糖皮质激素治疗前的SLE患者,其外周血血清IL-37浓度与IL-18(r=0.983, p0.01)、IL-18BP(r=0.985, p0.01)、IFN-γ(r=0.968, p0.01、IL-6(r=0.980, p0.01)和TGF-β (r=0.969, p0.01)均显著相关。经过连续14天的强的松治疗后,IL-37的血清浓度仍然与IL-18(r=0.826, p0.01)、IL-18BP(r=0.833, p0.01)、IFN-γ (r=0.896, p0.01)、IL-6(r=0.853, p0.01)和TGF-β (r=0.944, p0.01)密切相关。IL-37浓度与SLEDAI评分在治疗前(r=0.875,p0.01)和治疗后(r=0.577,p0.01)均密切相关。 5、糖皮质激素对SLE患者细胞因子血清水平及mRNA表达的影响SLE患者的IL-37(p=0.048). IFN-γ (p=0.013)和TGF-β (p=0.028)在糖皮质激素治疗前后有显著性差异。而IL-18、IL-18BP和IL-6在治疗前后则无明显差异。与治疗前相比,治疗后SLE患者的IL-37mRNA相对数量降低了40%(p0.01),其他细胞因子包括IL-18、IL-6、IFN-γ和TGF-β mRNA表达也较治疗前显著降低。 结论: 本研究表明,健康人群在基础状态下不表达IL-37,活动性SLE患者的IL-37表达上调。促炎性与抗炎性细胞因子的失衡参与了SLE的发病过程。增加SLE患者IL-37的表达或者补充外源性IL-37可能是一种潜在的治疗策略。


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