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SERPINE2基因多态性与慢性阻塞性肺疾病的相关性研究

王爱华  
【摘要】:研究背景 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种具有气流受限特征的疾病,是一种不完全可逆气流受限,常呈进行性发展,发病率和死亡率有逐年渐增加的趋势。是威胁人们健康的常见疾病。在所有疾病的死亡原因中高居第四位。到目前为止,吸烟仍然被认为是COPD发病的最危险因素,因此,深入探讨COPD的易感性对为更好地治疗该疾病提供更多的理论依据。现已证明,α1-抗胰蛋白酶(AAT)缺乏易发生COPD,但吸烟者中只有10~15%发生COPD,而其中α1-抗胰蛋白酶缺乏者仅占COPD的1~2%。进一步研究证实,非吸烟者也可以发生慢性气流受限。这些研究提示遗传因素、生活习惯在COPD发生及决定其严重程度中可能起着重要作用。许多研究表明,遗传因素与COPD的发病机制有关。通过基因多态性的研究,发现有许多基因与COPD的发生有密切关系。有研究报道,SERPINE2(丝氨酸蛋白酶抑制剂,分支E,微管连接蛋白,血纤维蛋白溶酶原活化抑制剂1,2号成员)基因多态性与COPD发生有相关关系。 SERPINE2位于染色体2q33-35,DeMeo等动物实验证实,SERPINE2是COPD的很有意义的易感基因。Zhu等进一步选自卑尔根和挪威的973例COPD患者与956例正常对照研究证实,SERPINE2与COPD有相关性。而Chappell等对来自6个欧洲研究1,018例COPD患者和911例对照进行前瞻性研究,得出SERPINE2与COPD无相关性。为了进一步探讨SERPINE2与COPD有无相关性,我们通过病例-对照研究我国人群SERPINE2单核苷酸多态性(SNPs)与COPD的相关性关系。 研究目的 利用病例-对照研究方法探讨SERPINE2基因多态性与中国汉族人群慢性阻塞性肺疾病之间的相关性,COPD发病的易感基因,研究包括SERPINE2基因rs840088G/A. rs1438831A/G位点及rs3795879G/A位点。 研究方法 1.受试者筛选:本研究通过山东大学理论委员会的批准同意,所有受试者均签署知情同意书。在山东大学齐鲁医院和山东中医药大学第二附属医院筛选409例临床诊断明确的COPD患者和没有任何呼吸系统疾病的411例健康查体的正常对照人群,平均年龄分别是65.1岁和67.3岁。COPD组男性251例,女158例,其中有219例有吸烟史;正常对照组男性266例,女145例,其中有223例有吸烟史。 2.COPD组与对照组样本收集:收集COPD患者及正常对照血样并提取基因组DNA,用紫外分光光度仪测定DNA的浓度,所有的DNA标本在-20℃冻存。所收集的COPD患者均符合中华医学会呼吸病学分会2007年制订的慢性阻塞性肺疾病诊断标准;同期健康体检者作为对照组。所有受试对象均排除支气管扩张、肺结核、肺部肿块、肺间质纤维化、胸部手术等呼吸系统病史及心脏病等其他疾病,经过详细的病史调查和体格检查,并进行胸部X检查和肺功能测定。 3.基因型、基因型及等位基因频率统计:利用适宜的基因分型方法在COPD组与对照组所有个体中对多态位点进行基因型分析,并采用了聚合酶链式反应-限制性片段长度多态(PCR-RFLP)方法对SERPINE2基因rs840088G/A.rs1438831A/G.rs3795879G/A位点进行分型。根据琼脂糖凝胶电泳结果确定个体基因型,统计出病例组与对照组中的基因型频率及等位基因频率。 4.Hardy-Weinberg平衡吻合度检验:根据Hardy-Weinberg平衡定律计算多态位点在COPD组和对照组中的预期基因型频率,利用卡方检验比较观察到的基因型频率与预期基因型频率间的差异,以P0.05表示差异具有统计学意义,以确定所选取的COPD组与对照组样本是否具有群体代表性。 5.DNA测序:选取三个多态位点各种不同基因型个体的DNA样本,分别用相应引物进行PCR扩增,1.5%琼脂糖凝胶电泳检测PCR扩增效果后,按照凝胶纯化试剂盒说明书纯化扩增产物,琼脂糖凝胶电泳法定量DNA后测序。 6.基因型与等位基因分布差异检测:利用卡方检验比较各多态位点在COPD组与对照组间的基因型频率及等位基因频率差异,以P0.05表示差异具有统计学意义。若多态位点的基因型频率及等位基因频率在组间具有统计学差异,说明该多态位点与COPD具有相关性,反之则无相关性。 结果 1.SERPINE2基因rs840088G/A多态位点AA.AG.GG基因型频率在病例组中分别为13.9%、51.6%和34.5%,在对照组中分别为16.3%、49.6%和34.1%,,A和G等位基因型的频率在病例组中分别为0.397和0.603,在对照组分别为0.412和0.588,该位点基因型和等位基因型分布在病例组与对照组P值分别为0.630,0.567,差异均无统计学意义。 2.SERPINE2基因rs1438831A/G,多态位点AA.AG.GG基因型频率在病例组中分别为2.9%、34.7%和62.4%,在对照组中分别为4.9%、30.6%和64.5%,,A和G等位基因型的频率在病例组中分别为0.203和0.797,在对照组分别为0.202和0.798,该位点基因型和等位基因型分布在病例组与对照组P值分别为0.208,0.960,差异均无统计学意义。 3.SERPINE2基因rs3795879A/G,多态位点AA.AG.GG基因型频率在病例组中分别为75.6%、22.7%和1.7%,在对照组中分别为72.5%、24.6%和2.9%,A和G等位基因型的频率在病例组中分别为0.869和0.131,在对照组分别为0.848和0.152,该位点基因型和等位基因型分布在病例组与对照组P值分别为0.398,0.217,差异均无统计学意义。 结论 SERPINE2基因SNPs rs840088G/A. rs1438831A/G and rs3795879G/A位点多态与山东汉族人群慢性阻塞性肺疾病无相关性。意义SERPINE2基因可能不是山东汉族人群慢性阻塞性肺疾病的易感基因,需要更深入研究其他与慢性阻塞性肺病易感的关系。


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