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牛蒡根及其化学成分的药理活性研究

曹剑锋  
【摘要】:性关系是人类最重要的社会和生物学关系之一,男性性功能障碍不仅影响性关系,也妨碍了生活质量。男性性功能障碍严重影响着公众健康,主要包括勃起功能障碍、射精功能紊乱及性腺机能衰退。勃起功能障碍(ED)也称“阳痿”,是阴茎持续不能达到或者维持勃起以满足性生活。ED是发病率较高的男性性功能疾病,据估计约1/10的男性有着不同程度的ED症状。虽然ED并不危机人的生命,但是对个人的身心健康造成负面影响,也严重影响了生活质量。尽管现代医学在性功能障碍病的治疗方面取得了的突破性进展,但是许多药物所具有的副作用,药物的有效性及治疗手段昂贵的价格成为影响患者治疗的重要因素。所以,持续寻找安全、有效的治疗ED药物是极为必要的。植物是关系人类健康的重要的药物资源。应用天然药物治疗性功能障碍病在许多国家有着悠久的历史。许多已被证实对改善雄性动物性欲、性行为是有效的,而且从中获得了对ED有治疗作用的单体或混合物。 牛蒡是菊科两年生植物,分布遍及欧洲、北美和亚洲等地,是中国传统药食同源的植物,在世界许多国家包括欧洲、北美和亚洲也有几百年的牛蒡药用历史,后被日本人培育出多个品种,将牛蒡视为营养和保健价值极佳的高档蔬菜。中国传统中药将牛蒡根用作壮阳药治疗阳痿和男性不育。美国人也认为牛蒡根具有性欲促进作用。但是,牛蒡根的这些运用主要基于生活实践和经验性的评价而非科学的评估,牛蒡根关于性行为的影响并未被科学证实。本研究的主要目的之一在于研究牛蒡根水提物对雄性大鼠性行为的影响;并对牛蒡根水提物对雄性生殖功能的影响进行研究。 造成ED的病因很多,现已研究表明阴茎海绵体平滑肌不能充分舒张是ED的直接原因,任何能促使阴茎海绵体平滑肌舒张的药物都可诱发勃起而有望治疗ED。由于牛蒡根传统认为具有清血剂和降血压作用,所以我们对牛蒡根水提物对大鼠主动脉血管平滑肌的舒张作用及机制进行了研究。 牛蒡子苷(arctiin, ARC),又名牛蒡苷,属于二苄基丁内酯木脂素类化合物,是牛蒡苷元糖化形成的苷,存在于牛蒡根、茎叶和种子中。有关牛蒡子苷元的扩血管作用已有科学研究报道,牛蒡子苷也有扩血管作用,牛蒡子苷元部分结构比较简单,是决定药效作用的重要结构部分,我们对牛蒡子苷从分子水平上进行研究,有望扩大其适用症,能够在将来用于治疗ED。为此我们也主要研究了牛蒡苷对离体阴茎海绵体平滑肌条的舒张效应及其作用机制。 另外我们也研究了牛蒡根乙醇提取物抗STZ诱导的大鼠糖尿病作用。 1.牛蒡根水提物对大鼠性行为的影响 选用75只雄性大鼠随机分成5组,每组15只,第1组为对照组灌服10ml/kg蒸馏水,第2组为阳性对照组灌服60mg/kg西地那非(伟哥);第3、4、5组为牛蒡根水提物组分别灌服300mg/kg、600mg/kg、1200mg/kg牛蒡根水提物。雌性大鼠为激素处理的发情大鼠。分别在灌胃处理的第3,7,15天,雌雄3:1的比例合笼进行雄性大鼠性行为监测记录,测定了雄性大鼠血清睾酮激素含量和阴茎反射。结果:灌服牛蒡根水提物600mg/kg、1200mg/kg组大鼠明显增加了骑跨,插入和射精次数(p0.05),骑跨、插入延滞期显著缩短,射精延滞期明显延长。灌服牛蒡根水提物后也明显缩短了射精后延滞期。实验中西地那非作用效果要强于牛蒡根水提物组。和正常对照组相比,牛蒡根水提物也明显增加了大鼠阴茎反射的各指标,以及增加了血清睾酮含量。结论:该研究揭示了牛蒡根水提物能够促进雄性大鼠性行为,结果支持了中国民间使用该植物壮阳的说法。其壮阳作用归因于存在于提取物中的黄酮,皂苷,木脂素和生物碱等成分通过中枢和周围多个途径起作用。 2.牛蒡根水提物对雄性大鼠生殖功能的影响 选用24只60-80g未成熟雄性幼大鼠和24只200~250g雄性3月龄大鼠,分别随机分成4个组,第一组为对照组灌服10ml/kg蒸馏水,第2,3,4组为牛蒡根水提物组分别灌服300mg/kg.600mg/kg、1200mg/kg牛蒡根水提物,灌胃前均称重并记录。未成熟雄性幼大鼠组灌服牛蒡根水提物8天,称重后处死,称量性器官睾丸、附睾、精囊和前列腺重量。成熟雄性大鼠灌胃28天称重处死后,称量睾丸、附睾、精囊和前列腺重量,测定血清睾酮含量,观察睾丸结构,测定睾丸唾液酸、总胆固醇、蛋白质、SH-蛋白、MDA含量,测定精囊果糖含量,统计附睾中精子数和精子形态。结果:牛蒡根水提物能明显促进未成熟雄性大鼠体重及性器官增重,高剂量组有显著性差异。对成年雄性大鼠灌服牛蒡根水提物28天后,明显增加了体重,附属性器官附睾、精囊和前列腺的重量,睾丸重量和结构未有明显差异。睾丸蛋白,唾液酸,SH-蛋白明显增加,MDA含量显著减少;精囊中果糖含量显著增加;精子数量明显增加,精子形态未有异常变化。结论:牛蒡根水提物能促进合成代谢,增强睾丸分泌功能,促进生精、改善精子活力,对雄性生殖功能具有有益的影响。 3.牛蒡根水提物对大鼠胸主动脉舒张作用 采用血管环灌流装置测定牛蒡根水提物对离体大鼠胸主动脉环的血管舒张效应。结果:牛蒡根水提物对血管环无明显的直接作用;牛蒡根水提物(0.075-15mg/mL)对去氧肾上腺素(phenylephrine, PE,5×10-6mol/L)(PE)预收缩的内皮完整或去内皮血管环均产生浓度依赖性的舒张作用,且内皮完整组的舒张程度明显大于去内皮组。对40mmol/L氯化钾预收缩的血管环也产生浓度依赖性的舒张作用,一氧化氮合酶抑制剂(L-NAME)(10-4mol/L)、可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂(ODQ)(10-5mol/L)能显著性抑制牛蒡根水提物的舒血管作用;四乙胺TEA(10-4mol/L)预处理对牛蒡根水提物诱导的动脉环舒张作用具有明显的增强效应;吲哚美辛(10-5mol/L)并不影响牛蒡根水提物的血管舒张作用。结论:牛蒡根水提物能引起血管发生内皮依赖性和非内皮依赖性的舒张作用。其作用机制可能涉及促进血管内皮NO释放和血管平滑肌细胞的Ca2+激活有关。 4.牛蒡苷(arctiin)对阴茎海绵体舒张作用及机制研究 4.1.牛蒡苷(arctiin)对兔阴茎海绵体舒张作用 采用离体兔阴茎海绵体肌条张力记录法,观察牛蒡苷对去氧肾上腺素(5×10-6mol/L)诱导收缩以及一氧化氮合酶抑制剂(L-NAME)和可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂(ODQ)预处理的阴茎海绵体肌条舒张作用;观察牛蒡苷对乙酰胆碱(Ach)、西地那非(Sildenafil)引起海绵体舒张作用的影响。采用酶联免疫法测定牛蒡苷对兔阴茎海绵体平滑肌肌条中cGMP浓度的影响。结果:牛蒡苷对阴茎海绵体平滑肌具有浓度依赖性舒张作用,其EC50为0.54×10-4mol/L。L-NAME(10-4mol/L)、ODQ(10-5mol/L)可部分抑制牛蒡苷对肌条的舒张效应;牛蒡苷在5、10、40μmol/L浓度依赖性的加强ACH对海绵体的舒张效应。牛蒡苷能浓度依赖性的加强sildenafil对海绵体的舒张效应,Sildenafil也能促进牛蒡苷对海绵体的舒张效应,但牛蒡苷对Sildenafil的促进作用要强于Sildenafil对牛蒡苷的作用。在硝普钠(Nitropmsside Sodium, SNP),存在下,牛蒡苷浓度依赖性地增加了阴茎海绵体平滑肌肌条中的cGMP的浓度。结论:牛蒡苷对兔阴茎海绵体平滑肌具有浓度依赖性的舒张效应,其舒张作用机制可能与促使内皮释放NO和增加海绵体cGMP的浓度有关。 4.2.牛蒡甘对大鼠阴茎海绵体PDE5A1和PDE5A2、eNOS表达及对cGMP浓度的的影响 为了进一步探讨牛蒡苷对阴茎海绵体舒张作用机制,对离体大鼠阴茎用牛蒡苷分别预孵育1和3小时后,采用RT-PCR检测牛蒡苷对大鼠阴茎海绵体PDE5A1和PDE5A2及eNOS表达的影响;采用酶联免疫法测定牛蒡苷对大鼠阴茎海绵体平滑肌肌条中cGMP的影响。结果表明牛蒡苷能显著增加cGMP的浓度;RT-PCR检测结果表明牛蒡苷能抑制PDE5A的表达,抑制作用对PDE5A1强于PDE5A2,牛蒡苷也能明显促进eNOS基因的表达。结论:牛蒡苷对阴茎海绵体平滑肌具有浓度依赖性的舒张效应,其舒张作用机制与NO-cGMP信号通路有关。 5.牛蒡根乙醇提取物(BRE)抗STZ诱导的大鼠糖尿病作用 评估了牛蒡根乙醇提取物抗STZ诱导的大鼠糖尿病作用。糖尿病大鼠用皮下注射70mg/kgSTZ诱导,正常和糖尿病大鼠分成不同的组(每组6只),口服灌喂牛蒡根乙醇提取物(200和400mg/kg)和格列苯脲(2.5mg/kg)14天,禁食过夜糖尿病大鼠血样在3,7,14天收集,分析血糖水平;在第15天处死大鼠,血样用于测试其他生化指标,组织用于测定抗氧化能力和糖原含量。结果:和糖尿病大鼠对照组比口服BRE明显降低了糖尿病大鼠血糖水平,增加了胰岛素水平。同时降低了血清中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平,升高了高密度脂蛋白含量。口服BRE也减少了血清中脲和肌醇以及肝肾中MDA含量,身体重量和组织糖原含量增加,所有这些说明糖尿病状态的改善。另外,400mg/kg BRE对正常大鼠糖忍受性有明显的改善作用,BRE对正常大鼠没有降血糖作用。结论:牛蒡根乙醇提取物具有明显抗糖尿病作用,其抗糖尿病作用是与其抗氧化活性有关,该植物在糖尿病的防治方面具有很大应用价值。


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