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双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A与肌细胞增强因子2D相互作用的研究

王鸾鸾  
【摘要】:DYRK1A是一种保守性的蛋白激酶(1),有关实验已经证实在阿尔茨海默病(AD)跟唐氏综合症(DS)患者中它与学习记忆的损伤有关(2)。DYRK1A位于21号染色体DS关键区域(3,4),是DYRK家族的一种,DYRK1A可以在酪氨酸自身磷酸化,但是磷酸化的底物只能是丝氨酸和苏氨酸。通过磷酸化NFAT的SP位点,DYRK1A可以与磷酸酶1的调节因子(RCAN1)相互作用,并且可以抵消磷酸酶在NFAT信号通路的调节作用(5,6)。DYRK1A的底物包括转录因子(FKHR/FOXOl, STAT3,CREB1),剪切因子(CyclinL2,SF381,SF2/ASF),蛋白合成抑制因子eIF2Bε,酪氨酸激酶信号受体的拮抗剂SPRY2和在突触功能中参与的蛋白,例如发动蛋白,两性蛋白,突触伸蛋白,a-同型核蛋白和Hip2(7-12)。转基因小鼠过表达DYRK1A呈现成熟的延迟并有运动技巧获得上和空间学习的损伤(13,14)。Dyrk1a敲出的小鼠是胚胎的致死因子,并且减少出生后的生存能力,身体尺寸变小和Dyrk1a杂合子神经行为的异常表示DYRK1A的重要和非冗余角色在神经发育中(15,16)。然而,DYRK1A的调节在神经发育中的功能和分子机理还不清楚。 肌细胞增强因子2(MEF2)转录因子在细胞外信号传递给基因组中和在一系列的基因程序启动中(细胞分化、增殖、形态发生、生存和凋亡)起重要角色(17)。MEF2蛋白属于保守性的MADA(MCM1, agamous, deficiens, serum response factor)转录因子家族(18)。酿酒酵母,果蝇,秀丽隐杆线虫有简单的MEF2基因,然而脊椎动物有Mef2a,b,c,d四个基因(18)。MEF2因子的N-末端包含一个高度保守的MADS-box和一个紧邻的序列命名为MEF2区域。MEF2蛋白C-末端区域作为转录激活区域,从属于复杂的可变剪切模式(19-21)。MEF2蛋白(2A,2D,2C,2D)(21-25)通过独特的基因编码并且在多个组织和细胞(肌肉细胞,神经元,淋巴细胞)中表达。最近报道显示MEF2通过激酶和钙离子信号途径调节(26-29),还有报道说cdk5可以磷酸化MEF2D使第444位丝氨酸迟钝,因此抑制它的活性,它的磷酸化可以诱导神经元凋亡通过抑制促进生存的能力(30)。与此一致的,有报告显示DYRK1A含量升高在DS病人中。因此我们认为DYRK1A可以实现它的功能在神经发育中通过调节的MEF2D表达。 在最近的研究中,我们发现MEF2D可以激活DYRK1A转录通过MEF2,位点在人的DYRK1A启动子的-262bp到-248bp处,DYRK1A可以上调MEF2D蛋白表达和减少它的转录活性,因此形成了一个负反馈循环在调节DYRK1A表达中。我们研究也发现DYRK1A和MEF2D相互作用在神经发育中起至关重要的角色。


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