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偏头痛大鼠硬脑膜上Artemin表达变化参与偏头痛病理发生过程

王艳  
【摘要】:背景 偏头痛(migraine)是一种常见的致残性原发性头痛性疾病,表现为单侧或双侧搏动性头痛,呈反复发作性,影响了15%的世界人口。偏头痛不仅严重干扰了患者的生活,还给社会带来了沉重的经济负担。三叉神经血管系统的激活导致硬脑膜无菌性炎症是偏头痛的发病机制的关键环节。降钙素基因相关肽(CGRP)释放致颅血管扩张,血浆蛋白外渗,肥大细胞脱颗粒使得促炎性物质渗入到硬脑膜,进一步激活硬脑膜上的初级传入纤维,引发疼痛发生。 研究结果显示,硬脑膜上颅血管外周三叉神经的伤害性感受器的激活可以促使生物活性物质的释放,如神经激肽A (Neurokinin A, NKA), P物质(Substance P, SP), CGRP,胶质细胞源性神经营养因子(Glial cell line derived neurotrophic factor, GDNF), neurturin, persephin, Artemin等神经肽类和神经营养因子家族。这些生物介质的产生能引发或调节疼痛发生。Artemin (Artn)是胶质源性神经营养因子家族中的一员,其信号通过GDNF家族受体(GFRa3)和Ret复合受体实现的。Artn表达于血管平滑肌细胞,能调节交感节后神经元的发育及分布。国外学者研究外周组织发生炎症时Artn的表达增加,注射Artn引起痛觉敏感组织的增敏效应。Artn可以易化伤害性感受器TRPV1信号在背根神经节的传递,从而有助于炎症引起的痛觉增敏的形成。目前研究显示Artn的特异性受体GFRα3持续表达在交感节后神经元。交感神经系统除了参与机体非随意功能的控制来维持机体自身状态的稳定,而且参与了感觉过程,尤其是疼痛的产生或维持过程。研究还发现GFRa3亦表达在初级传入纤维如三叉神经节和背根神经节,其作为伤害性感受器在炎性痛觉增敏中起作用。GFRα3活性神经元能表达伤害性神经递质CGRP,和TRPV1, TRPV1通道在痛觉的产生及痛觉敏感性增强的病理发生过程中扮演着重要角色。进一步,激活TRPV1能够促进CGRP的释放,后者释放后可以导致血管扩张,神经源性炎症和肥大细胞的激活,参与头痛的发生过程。以上说明Artn可能作为一伤害性感受器参与痛觉的发生和发展。 目的 近来樊忠教授采用手术结扎脑膜中动脉和/或颞浅动脉、岩浅大神经切断的方法治疗顽固性偏头痛,能明显缓解患者偏头痛症状。说明脑膜中动脉参与了偏头痛的病理发生过程。本研究通过建立硝酸甘油致偏头痛动物模型,研究偏头痛大鼠硬脑膜上Artn表达的变化情况,以及通过阻断脑膜中动脉后大鼠硬脑膜上Artn表达变化,探讨Artn在偏头痛发病机制中的作用,旨在探讨热凝脑膜中动脉有效治疗顽固性偏头痛的确切机制,为顽固性偏头痛手术价值的评估提供一定理论和实验依据。 方法 健康雌性Wistar大鼠78只,250-300g,随机分为四组:生理盐水组(A组,n=33只):皮下注射生理盐水(NS10mg/Kg),作为对照组;硝酸甘油组(B组,n=33只):皮下注射硝酸甘油(NTG10mg/Kg)建立偏头痛动物模型;手术组(C组,n=6只):热凝脑膜中动脉后皮下注射硝酸甘油注射液10mg/kg;假手术组(D组,n=6只):单纯暴露脑膜中动脉后皮下注射硝酸甘油注射液10mg/kg(药物注射部位均为同一侧颈部皮下)。观察各组大鼠行为学变化,以及造模成功后1h,2h,3h,4h,6h取硬脑膜检测。应用双重免疫荧光染色法定位Artn的表达;RT-PCR, Western blot及免疫组化检测Artn mRNA及蛋白的表达变化情况。 结果 Wistar大鼠颈部皮下注射硝酸甘油(10mg/kg)后,A组大鼠偶尔出现挠头现象,无烦躁不安的表现,B组和D组大鼠在注射后10min左右,即出现爬笼次数增多,频繁挠头,理毛等烦躁不安表现,半小时后随即出现蜷卧,活动减少等情况。C组大鼠与B、D组大鼠相比,挠头及爬笼次数明显减少且频度降低,无烦躁不安等现象。双重免疫荧光结果显示Artn分泌并表达于在偏头痛大鼠硬脑膜血管平滑肌细胞胞质内。生理盐水组各时间点均有Artn基因和蛋白表达,但各时间点的相对表达无统计学差异(p0.05)。硝酸甘油组Artn mRNA在2h时大量表达(1.5203±0.0477),与对照组相比(0.4737±0.0264)差异具有统计学意义(p0.01),随后表达量逐步下降,6h趋于正常对照组水平。硝酸甘油组Artn的蛋白在3h时较生理盐水组开始增加,一直持续到6h,各时间点差异具有统计学意义(p0.05)。选取注射药物后6小时作为后续研究的时间点。注射硝酸甘油后大鼠硬脑膜Artn蛋白的表达较生理盐水组均增加(P0.05),同时热凝脑膜中动脉后Artn蛋白的表达较硝酸甘油组和假手术组明显下降(P0.05)。但B与D两组之间差异无统计学意义(P0.05)。 结论 (1)皮下注射硝酸甘油能有效构建偏头痛大鼠实验动物模型。 (2)Artemin存在并表达于偏头痛大鼠硬脑膜上脑膜中动脉的血管平滑肌细胞内,参与偏头痛病理发生过程。 (3)阻断MMA显著减轻NTG诱发大鼠偏头痛症状其机制是通过抑制Artemin释放,减轻神经源性炎症实现的。


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