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尼莫地平欧洲药典杂质合成与生产过程杂质控制

张博  
【摘要】:尼莫地平是第二代1,4-二氢吡啶类钙通道拮抗剂,为脑血管扩张及脑功能改善药,适用于偏头痛、脑血管痉挛、血管性痴呆、突发性耳聋、多种缺血性脑血管病、记忆障碍性疾病及各种原因引起的脑功能紊乱。 尼莫地平1980年由德国拜耳公司率先开发成功,我国于1986年由中国医学科学院药物研究所和山东新华制药厂研制成功,1989年投放市场。目前由于尼莫地平疗效确切,降压作用持久,安全性好,价格相对便宜,至今仍然是国内畅销药物之一 欧洲药典对尼莫地平定义的有关物质有三种(杂质A、杂质B和杂质C),由于我国目前尚无相应的杂质对照品提供,因而尼莫地平的有关物质检查方法大多采用高效液相色谱(HPLC)主成分自身对照法。 我们通过分析对比现有尼莫地平生产工艺和欧洲药典定义的三种杂质结构,制订了合适的杂质合成路线,即对尼莫地平用二氧化锰进行脱氢氧化得到杂质A;以双乙烯酮等为主要原料,合成结构上二氢吡啶环左右对称的甲酸异丙酯侧链,得到杂质B,合成结构上二氢吡啶环左右对称的甲酸甲氧乙基酯侧链,得到杂质C。并且对合成工艺进行了设计和优化,产物达到了较高的纯度,并对最终产物进行了HPLC、IR、MS、UV、1H-NMR和13C-NMR的分析,图谱鉴别分析与目标产物一致。对尼莫地平欧洲药典杂质的合成研究,得到了三个杂质纯品,可以进一步用于杂质的药理和毒理研究,对尼莫地平产品杂质副作用研究提供了样品支持。 课题依托尼莫地平原料药生产实际,通过对尼莫地平杂质进行合成研究,进一步摸清了杂质的生成机理,并对生产工艺进行了有效控制,进一步提高尼莫地平成品内在质量,最终保证了用药安全性。三个标准杂质纯品的制备方法,同时可以作为HPLC分析用工作对照品,可以节省购买昂贵药典标准品的相关费用。 通过尼莫地平杂质控制,尼莫地平合成工艺更加成熟可靠,有关物质得到有效控制,更适合大生产的要求。以上工作为尼莫地平原料药合成和有关物质控制积累了大量经验,有利于进一步提高尼莫地平原料药的内在质量。


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