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富马酸美托洛尔缓释片的研究

李后涛  
【摘要】:心血管疾病,又称为循环系统疾病,是一系列涉及循环系统的疾病,主要涉及心脏、血管(动脉、静脉、微血管),可以细分为急性和慢性,一般都与动脉硬化有关。这些疾病都有着相似的病因、病发过程及治疗方法。主要症状包括:心悸、呼吸困难、紫绀、眩晕、晕厥以及疲劳等。常见的心血管疾病有:冠心病、高血压、高血脂、运动猝死、急性心肌梗死、以及心绞痛等。80年代以来,心血管疾病成为人类的头号疾病,而其中高血压病及由其引起的一系列心血管疾病已引起人们的高度重视。 美国心脏病学会(AHA)2003年会的报告中特别强调指出,p受体阻滞剂是许多高血压病人治疗方案中最重要的组成部分。p受体阻滞剂治疗高血压的优势是可以减少卒中和减缓肾功能不全的进展。对于急性心肌梗死后、糖尿病、心衰、外周血管病和冠心病高危的高血压患者,适宜使用p受体阻滞剂。 美托洛尔是瑞典Astra公司开发的特异性p-受体阻断剂,对心脏p1-肾上腺素能受体具有高选择性,可减慢心率,减少心输出量,降低立位及卧位血压。富马酸美托洛尔是美托洛尔的富马酸盐,广泛应用于高血压和缺血性心脏病、慢性稳定性心力衰竭、心律失常等多种心血管疾病患者的治疗。 现在欧美市场已多用美托洛尔的富马酸盐和琥珀酸盐,其原料药已收载于美国药典及欧洲药典,富马酸美托洛尔临床常用的是95mg/片、190mg/片、285mg/片三种规格。然而美托洛尔普通片的半衰期为3~4h,口服后1.5h血药浓度即达到峰值,并且血压降低和血药浓度不平行,因而一天需要多次给药,这给中老年人带来不便。为此我公司根据国内条件并参考国外的临床用药规格,研制了95mg/片的缓释制剂,以期延长给药间隔,减少给药次数,提高病人顺应性。 本课题以富马酸美托洛尔为模型药物,以羟丙甲基纤维素(HPMC)和乙基纤维素(EC)为骨架材料,采用湿法制粒压片制得富马酸美托洛尔缓释片。本课题的研究内容主要包括:分析方法的建立、处方和工艺研究、质量标准建立及稳定性研究。 1.分析方法的建立 本课题建立了紫外-可见分光光度法测定富马酸美托洛尔缓释片中药物的含量及体外释放度;HPLC法测定富马酸美托洛尔片剂中的有关物质,并分别进行了方法学考察。 结果表明,所建立的紫外-可见分光光度法测定富马酸美托洛尔的含量时,专属性强,在274nm波长处辅料不干扰测定,方法简便、灵敏;精密度高,高、中、低三种浓度(40、100、200μg/m1)的水溶液分别连续测定五次,RSD分别为1.466%,0.856%,0.590%;提取回收率均在95%以上,且RSD%均小于1.0%;在20-250μg/mL浓度范围内,线性关系良好,标准曲线方程为A=0.004149C+0.0135712r=0.9999;测定溶液在24小时内稳定,符合含量测定的要求。 参考本品含量测定方法,本品释放度检测的定量方法也选择紫外-可见分光光度法,采用四种溶出介质(pH1.0的O.1mol/L盐酸溶液、pH4.5的乙酸-乙酸钠缓冲液、水、pH6.8的磷酸盐缓冲液)配制富马酸美托洛尔样品溶液、对照品溶液和辅料溶液,分别于200nm-400nm波长范围内进行扫描,结果表明,富马酸美托洛尔在上述四种介质中均于274nm±1nm波长处有最大吸收,辅料不干扰测定。根据富马酸美托洛尔的结构特点和缓释片的释药特征,选用纯化水作为本品的释放介质,转速为100rpm,取样时间定为1h、6h、16h,通过对样品释放均一性的考察,结果各样品释放均一性良好,最终确定本品释放度测定方法。 所建立的HPLC法测定富马酸美托洛尔缓释片有关物质,在不同条件下(酸、碱、高温、氧化)产生的降解产物能够有效的分离,在50.72μg/ml-355.04μg/ml浓度范围内线性关系良好,空白辅料不干扰测定,最低检测限为20ng,样品溶液在24小时内稳定,特定杂质采用杂质对照品法进行控制,控制标准为:杂质A不得大于0.3%、杂质C不得大于0.3%、其他单个单杂不得大于0.3%、总杂质不得大于0.5%。本测定方法精密度、准确率、回收率高,能够满足本品有关物质的测定。 2.处方和工艺研究 选择亲水性高分子材料HPMC作为骨架材料,以不溶性的高分子材料作为阻滞剂,采用湿法制粒压片法制备富马酸美托洛尔缓释片。以体外累计释放百分率为评价指标,通过单因素考察和正交试验优化确定最佳处方和制备工艺;通过重复试验验证处方组成的可行性和制备工艺的稳定性。实验结果表明,两种不同粘度的HPMC制备的缓释片,药物在体外的释药速率无显著性差异;而富马酸美托洛尔的释放随着处方中HPMC用量的增加而减慢。此外,所采用的三种不同阻滞剂对药物的体外释放的影响无显著性差异;而且阻滞剂EC最佳用量为12%。按照最佳处方和工艺,三批重现性实验结果表明富马酸美托洛尔缓释片处方合理、制备工艺稳定。 3.质量标准的建立及稳定性研究 按照最佳处方和工艺连续生产三批中试样品,对外观、释放度、有关物质和含量等指标的进行研究,最终确立了富马酸美托洛尔缓释片的质量标准为:外观为白色或类白色片,以水为释放介质,1h、6h、16h的累积释放百分率分别为10%-30%、50%-70%和75%以上;有关物质:杂质A不得大于0.3%、杂质C不得大于0.3%、其他单个单杂不得大于0.3%、总杂质不得大于0.5%;含量限度为90%-110%。此外,对上述三批中试样品其进行稳定性考察,包括影响因素试验、加速试验和长期试验。稳定性考察项目包括性状、释放度、有关物质和含量等。稳定性试验结果,本品在光照、高温、高湿放置10天,加速试验6个月,长期试验考察24个月,本品各项指标无明显变化,说明本品质量稳定,因此暂定有效期为24个月。 结论:采用紫外-可见分光光度法测定药物含量,专属性强、精密度、回收率高,在20μg/ml-250μg/ml浓度范围内线性关系均良好;所建立的HPLC法测定富马酸美托洛尔原料及片剂有关物质专属性好、灵敏度高,在50.72μg/ml~355.04μg/ml浓度范围内线性关系良好,满足含量和有关物质测定要求。 以HPMC为亲水凝胶剂,以EC为阻释剂,以滑石粉和硬脂酸镁为润滑剂,采用湿法制粒压片法制得的富马酸美托洛尔处方合理、工艺稳定,在体外显示出显著的延迟释药的效果,有望延长药物在体内的消除半衰期,减少给药次数,提高患者的顺应性。


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