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环糊精构筑的功能超分子体系与两亲性肽的自组装

李尚洋  
【摘要】:1987年的诺贝尔化学奖授予了在超分子化学领域做出开创性工作的C.J.Pedersen、J. M. Lehn和D. J. Cram三位教授。自此之后,超分子化学以惊人的速度发展起来。超分子化学主要研究分子与分子之间通过非共价键作用力,缔合在一起所构成的具有高度复杂性的有组织实体的结构和功能。近年来,超分子化学与物理学、信息学、材料科学和生命科学等学科相互联系,已发展成为一门超越了化学领域的新兴交叉学科。本文主要关注超分子化学中最为重要的研究方向之一——超分子自组装。超分子自组装可以创造具有新型结构和功能的有序分子聚集体,对于研究生物功能、设计新型的功能材料具有重要的研究意义。2005年,美国Science杂志在创刊125周年纪念专辑中提出了21世纪亟待人们解决的25个重大科学问题:其中唯一涉及化学学科的问题就是“我们能够推动化学自组装走多远?”本论文主要包括两个研究方向:基于环糊精的超分子体系设计和两亲性肽的自组装,选择主客体包合作用、氢键作用、静电作用和π-π堆积作用等作为主要的驱动力,设计并构建了多种新型有序超分子体系,论文的主要内容包括如下四部分:第一部分,绪论。介绍了超分子化学的背景、概念、特征以及作用力;着重强调了超分子自组装在超分子化学领域的关键地位和重要意义;介绍了基于环糊精包结作用的超分子自组装领域研究进展;介绍了以多肽作为构筑单元的纳米自组装结构的研究意义及背景。最后引出本论文的论题及研究内容。第二部分,环糊精与有机小分子的囊泡新体系的构筑。尽管目前已有大量关于环糊精与简易有机小分子包合物包合计量比、包合物结构、包合物稳定性方面的研究,对于环糊精与简易有机小分子的包合物在水溶液中能否形成更为有序和高级的自组装结构还有待进一步的探索。制备了β-环糊精与一系列结构简单、商业易购买的苯、偶氮苯、二茂铁和金刚烷类衍生物在水溶液中的包合物,研究了环糊精与简易有机小分子自组装形成高级软物质组合体的规律,发现其包合物能够自组装形成有序的囊泡结构,对囊泡的形貌和结构进行了表征和确认,并对囊泡形成的机理进行了研究。与典型的环糊精超两亲分子囊泡不同,有机小分子诱导环糊精堆积方式的改变在囊泡的构筑中起到了关键的作用。基于对囊泡形成机理的认识,我们引入与p-环糊精有特殊识别作用的客体分子或能够破坏环糊精结构的外加分子构筑了多重响应性囊泡体系,并通过光响应,氧化还原响应和酶响应进行了验证。第三部分,环糊精与两亲分子超分子体系的结构和性能研究。两亲分子由亲水部分和疏水部分构成,自身能够形成分子层、膜、胶束、囊泡或纳米管等有序结构。环糊精与两亲分子形成包结络合物后,会对两亲分子结构及体系的自组装产生影响,并可能构建得到了新的有序聚集结构。(1)研究了p-环糊精和表面活性离子液体十六烷基三苯基溴化膦混合体系在水溶液中的相行为、聚集结构和组装机理,以及主客体分子的摩尔浓度、盐效应和外加分子等因素对体系的影响,并实现了体系由囊泡相向凝胶相的转变。(2)制备了环糊精和一种新型的镇痛、抗炎、抗过敏类药物芬司匹利在溶液中和固态的包合物,研究了包合物的微观结构和环糊精对芬司匹利的增溶作用。此外,一些药物分子由于其分子构造的特殊性可以通过自组装形成球状、棒状、囊泡状、片层状等多种形貌的纳米级结构,而且不同形貌的组装体在血液循环、胞内运输和疗效方面存在不同程度的差异,因此研究可控的药物分子的自组装纳米结构具有非常重要的意义。芬司匹利的分子由疏水性较强的芳香基团和具有一定亲水性的烷基哌啶基团构成,因此分子结构具有两亲性的特点,具备进行自组装的能力。研究了该两亲性药物分子在溶液中的聚集行为以及环糊精包合作用对药物分子两亲性和自组装形貌的影响,并通过环糊精的调控作用和淀粉酶的催化反应实现了聚集体结构形成-裂解-再形成的多级转化过程。第四部分,两亲性肽的合成及自组装的研究。在氨基酸和多肽的自组装研究中,常用的构筑两亲分子的手段是将具有疏水性质的基团通过化学反应引入到分子结构的一端,这样得到的衍生物类似于表面活性剂的结构,人们通常将这类分子称为两亲性多肽。通过肉桂酸与双甘肽的化学反应合成了新型的两亲性短肽。利用π-π堆积作用和氢键作用,该分子可以在水溶液中自组装形成囊泡。分别对囊泡的形貌和尺寸进行了表征,并对自组装的机理进行了推测和验证。此外,肉桂酰基是光活性基团,在紫外光的照射下会发生光化学反应,包括光致顺反异构反应和光致二聚反应。肉桂酸和大多数的肉桂酸衍生物,相比于其他光敏分子(偶氮苯、二苯乙烯等)具备价格便宜,原料易于制备且稳定性高等优点,并且肉桂酰基的光化学反应是高分子改性、液晶显示、响应性材料以及天然产物合成中一个非常重要的步骤,因此具有非常重要的意义。将对紫外光具有响应性的肉桂酰基引入到两亲性短肽的自组装中,研究了此类化合物结构与光响应特性之间的关系,并通过对紫外光的响应性实现了对囊泡自组装聚集体的调控。本论文的主要创新点如下:1、以寻求更加简便的环糊精囊泡体系的制备途径为目的,发展了一种基于环糊精与简易有机小分子制备环糊精囊泡的普适性方法,避免了环糊精的化学修饰和客体分子的合成过程;极大的丰富了环糊精囊泡的种类,发现了环糊精作为“囊泡构筑器”在囊泡形成中的驱动作用。2、构筑了一种新型的环糊精与表面活性离子液体包合物体系,通过调节复合物浓度、温度、pH、盐等因素,实现了包合物在水溶液中聚集体组装与转变过程的可控,并首次实现了环糊精与表面活性离子液体混合体系中盐诱导的囊泡相向凝胶相的转变。3、制备了环糊精和一种新型的镇痛、抗炎、抗过敏类药物芬司匹利的包合物,对包合物的结构进行了表征确认,并首次报道了环糊精与两亲性药物分子的自组装体系。研究了双亲性药物分子芬司匹利在水溶液中的微观聚集行为和环糊精的加入对药物分子两亲性的影响及自组装形貌的影响,并通过环糊精的调控作用和淀粉酶的催化反应实现了聚集体结构的多级转化。4、成功合成了一种新型两亲性短肽肉桂酸双甘肽,报道了基于两亲性短肽自组装的光敏型囊泡结构。成功地将疏水性的模型分子芘负载到此囊泡体系中,且肉桂酸和双甘肽均为无毒、生物相容性良好的有机小分子,该研究丰富了光刺激响应性的囊泡体系,并会对新型载药体系的设计研究有所启发。


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