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十二指肠空肠旁路术对T2DM大鼠肝脏脂肪沉积的影响和机制研究

韩海峰  
【摘要】:第一部分十二指肠空肠旁路术在2型糖尿病大鼠模型中的建立和评估背景糖尿病是一种严重危害人类健康的慢性全身性疾病,其中2型糖尿病(Type2 diabetes mellitus, T2DM)占85%-95%。在2013年,全球共有糖尿病患者3.82亿,其中510万人死于糖尿病及其并发症,与之相关的医疗保健支出高达5480亿美元;随着糖尿病发病率的逐年升高,预计到2035年,该疾病的患病人数将很有可能突破5.92亿。糖尿病若得不到有效控制,长期的高血糖状态将损伤微血管和大血管引起诸多并发症,如:心肌梗死、中风、失明、神经系统病变和肾功能衰竭。而胃旁路术等减重手术不但可以迅速缓解T2DM,而且可以显著降低T2DM远期并发症的发生率。十二指肠空肠旁路术(Duodenal-jejunal bypass,DJB)是胃旁路术的一种替代手术模型,该手术可以在不引起体重下降的前提下迅速、持久地改善T2DM。关于DJB改善T2DM的机制,目前主要存在两种假说,即“近端小肠假说”和“远端小肠假说”。这两种假说分别认为,近端小肠的旷置和食物快速接触远端小肠是DJB术后葡萄糖稳态改善的主要原因。除去这两种经典的理论,是否还有其他机制参与了十二指肠空肠旁路术后葡萄糖稳态的改善尚无定论。目的本研究首先通过高脂喂养联合小剂量链脲佐菌素(Streptozotocin, STZ)腹腔内注射的方法建立一种T2DM的大鼠模型。然后分别对其实施传统的DJB手术和两种改良的十二指肠空肠旁路术,并对以下问题进行研究:(1)对比分析三种十二指肠空肠旁路术对T2DM大鼠进食量、体重、葡萄糖耐量、胰岛素耐量、胆汁酸、胰岛素以及肠道激素的影响;(2)探索DJB手术改善T2DM的新机制。方法在本研究中,我们首先通过高脂饮食喂养的方法诱导雄性Wistar大鼠产生胰岛素抵抗,再通过小剂量STZ (35mg/kg)腹腔内注射的方法诱导大鼠出现高血糖状态。然后我们对成模的T2DM大鼠分别实施假手术(sham)、DJB术、十二指肠空肠吻合术(Duodenal-jejunal anastomosis, DJA)和长消化袢十二指肠空肠旁路术(Long alimentary limb duodenal-jejunal bypass, LDJB)术。DJA和LDJB是我们对传统的DJB术式改良后建立的两种新型的DJB术式。以上三种DJB手术均旷置了相同长度的近端小肠,并可以使食物以相同速度到达末端小肠,通过对比分析这三种术式对T2DM的改善效果,有助于我们发现隐藏在“近端小肠假说”和“远端小肠假说”之外的潜在机制。在手术后特定时间点,我们监测了各组大鼠的体重、进食量、空腹血糖、葡萄糖耐量、胰岛素耐量、p细胞功能、血清总胆汁酸、血脂以及胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(Glucose dependent insulinotropic peptide, GIP)等肠道激素的变化。结果1.在术前和术后各个监测点,DJA、DJB和LDJB组大鼠的体重和进食量与sham组相比均无统计学差异(P0.05)。2.术前各组大鼠的空腹血糖无显著差异(P0.05),在术后2周-12周的各个监测点,DJA、DJB和LDJB三组大鼠的空腹血糖较sham组均显著降低(P0.05)。3.口服葡萄糖耐量试验(Oral glucose tolerance test, OGTT)表明,在术后第2周和12周,DJA、DJB和LDJB组大鼠的AUCOGTT值均显著低于sham组(P0.05);此外,DJB和LDJB组的大鼠的AUCOGTT值还明显低于DJA组(P0.05)。4.胰岛素耐量试验(Insulin tolerance test, ITT)表明,在术后第2周和12周,DJA、DJB和LDJB组大鼠的AUCITT值均显著低于sham组(P0.05);但DJA、DJB口LDJB三组间的AUCITT值无统计学差异(P0.05)。5.术后DJB组和LDJB组大鼠的空腹血总胆汁酸水平较sham组和DJA组均显著升高(P0.05),而DJA组和sham组大鼠的空腹血总胆汁酸水平无统计学差异(P0.05)。6.在手术后第2周和12周,DJA、DJB和LDJB组大鼠的空腹及葡萄糖灌胃后的血清胰岛素浓度与sham组相比均无统计学差异(P0.05)。7.术后第2周,LDJB组大鼠在葡萄糖灌胃后的GLP-1总体水平及峰值浓度较sham组和DJA组显著升高(P0.05);而DJB组只是在葡萄糖灌胃后15分钟的GLP-1浓度显著高于sham组和DJA组(P0.05)。术后12周,DJB组大鼠在葡萄糖灌胃后的GLP-1总体水平和峰值浓度较sham组显著升高(P0.05);LDJB组的GLP-1总体水平和峰值浓度均明显高于sham组和DJA组(P0.05);DJA组大鼠的GLP-1也呈现出升高的趋势,但禾达到统计学差异(P0.05)。8. 四组大鼠在葡萄糖灌胃后的血清GIP浓度无显著差异(P0.05)。9.术后12周,LDJB组大鼠的空腹血总胆固醇水平较sham组显著降低(P0.05),而DJA、DJB和sham组大鼠的空腹血总胆固醇水平无明显差异(P0.05);DJA、DJB和LDJB组大鼠的空腹血甘油三酯和游离脂肪酸水平较sham组均显著降低(P0.05)。结论1.DJA、DJB和LDJB三种手术模型都可以迅速而显著地缓解T2DM大鼠的糖耐量,且他们对糖耐量的改善作用均不依赖于术后进食量的减少和体重的下降。其中DJB和LDJB对糖耐量的改善效果要优于DJA。2.DJA、DJB和LDJB均可以迅速地改善胰岛素抵抗,但是在术后短期内并不会明显增加胰岛素的分泌。3.DJB术后,T2DM大鼠血清中GLP-1和胆汁酸的浓度均明显升高,这些激素的变化可能与术后糖耐量和胰岛素敏感性的改善有关。4.虽然三种十二指肠空肠旁路术均旷置了相同长度的近端小肠并可以使食物以相同的速度到达远端小肠,但是DJB和LDJB两种术式对GLP-1分泌的促进作用以及对T2DM的改善效果均优于DJA,这说明经典的“近端小肠假说”和“远端小肠假说”并不足以解释十二指肠空肠旁路术术后T2DM的改善,而胆汁酸提前接触远端小肠可能是T2DM缓解的另外一个重要原因。第二部分 十二指肠空肠旁路术对2型糖尿病大鼠肝脏脂肪沉积和胰岛素敏感性的影响背景T2DM是一种以胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷为主要特征的慢性代谢性疾病。胰岛素抵抗是指肝脏、肌肉、脂肪等靶器官对胰岛素反应性下降,导致肝脏葡萄糖输出增多和外周组织对血液中葡萄糖的摄取减少。DJB手术可以显著地改善T2DM大鼠的胰岛素抵抗,但是具体机制尚不明确。胰岛素抵抗成因复杂,肝脏和肌肉等组织的脂肪沉积是胰岛素抵抗形成的重要原因之一。肝脏内沉积的脂肪可通过激活PKC-ε和JNK1抑制胰岛素介导的IRS-1和IRS-2酪氨酸残基的磷酸化,进而使肝脏的胰岛素信号转导受损。在健康人群、T2DM患者和肥胖患者中,肝脏的脂肪含量均与机体的胰岛素敏感性呈负相关。此外,还有临床研究证实,与体重指数相同的健康受试者相比,T2DM患者的肝内脂肪含量显著升高,而减少肝脏脂肪沉积可以显著地缓解T2DM。胃旁路术等减重手术可以显著降低肥胖患者的肝内脂肪含量,但是作为一种无减重效果的手术模型,DJB对T2DM大鼠肝内脂肪沉积的影响尚不明确。目的我们首先利用高脂饮食喂养和STZ腹腔内注射的方法建立T2DM大鼠模型,并对其实施传统的DJB手术和假手术。然后评估DJB手术对T2DM大鼠肝脏和骨骼肌脂肪沉积、脂肪分布、血脂、血肝功指标以及肝脏和系统胰岛素敏感性的影响。方法我们将诱导成模的T2DM大鼠随机分为sham组和DJB组,然后分别对其施予假手术和DJB手术,并在术后进行如下研究:(1)术前和术后每周监测两组大鼠体重和进食量的变化;(2)术后2周和8周,分别用ITT试验和腹腔内丙酮酸耐受试验(Intraperitoneal pyruvate tolerance test, ipPTT)评估手术对T2DM大鼠系统和肝脏胰岛素敏感性的改善作用;(3)术后2周和8周,分别通过球后静脉丛取血测定大鼠的血脂和血肝功等指标;(4)术后2周,我们首先在sham组和DJB组中各随机抽取8只大鼠,仔细分离出大网膜、肠系膜、腹膜后和附睾周围脂肪,并精确称重;分离出肝脏、骨骼肌和心肌,并检测上述三种组织中的甘油三酯含量。术后8周将两组中的剩余大鼠处死并重复上述研究。结果1.术前和术后各个监测点,两组大鼠的体重和进食量均无统计学差异(P0.05)。2.术后第2周,DJB组和sham组大鼠肝脏、骨骼肌和心肌内的甘油三酯含量无明显差异(P0.05)。术后第8周,DJB组大鼠肝脏内的甘油三酯含量较sham组显著降低(P0.05)。3.术后第8周,DJB组大鼠空腹血丙氨酸转氨酶(Alanine Aminotransferase, ALT)、天冬氨酸转氨酶(Aspartate Aminotransferase, AST)和碱性磷酸酶(Alkaline Phosphatase, ALP)的浓度较sham组显著降低(P0.05)。4.术后第8周,DJB组大鼠的大网膜脂肪和肠系膜脂肪的比重较sham组明显降低(P0.05),但两组大鼠的腹膜后脂肪和附睾周围脂肪的比重均无统计学差异(P0.05)。5.术后第2周,DJ-B组和sham组大鼠的空腹血甘油三酯(Triglycerides, TG)、游离脂肪酸(Free fatty acids, FFAs)和胆固醇水平均无显著差异(P0.05);术后第8周,DJB组大鼠的空腹血TG和FFAs水平较sham组显著降低(P0.05)。6.在术后第2周和第8周,DJB组大鼠的AUCITT值和AUCipPTT值均显著低于sham组(P0.05)。结论1.在术后短期内,DJB手术可以在不引起明显体重下降的前提下显著减少T2DM大鼠肝脏内的甘油三酯含量并降低ALT、AST和ALP等血肝功指标。但DJB手术在短期内对骨骼肌和心肌的脂肪沉积无明显改善作用。2.DJB可以减少T2DM大鼠的大网膜脂肪和肠系膜脂肪的比重,但对腹膜后和附睾周围脂肪无明显作用。由于大网膜脂肪和肠系膜脂肪均为内脏脂肪,且内脏脂肪是肝脏脂肪的重要来源,因此,内脏脂肪的减少可能与DJB术后T2DM大鼠肝脏脂肪沉积的改善有一定的关系。3.DJB可以显著地降低T2DM大鼠的空腹血TG和FFAs水平。4.DJB可以显著地缓解T2DM大鼠的系统和肝脏胰岛素抵抗;而肝脏内脂肪含量和内脏脂肪比重的下降和血清中FFAs的减少可能是DJB术后T2DM大鼠胰岛素敏感性改善的重要原因。T2DM大鼠肝脏内的甘油三酯含量并降低ALT、AST和ALP等血肝功指标。但DJB手术在短期内对骨骼肌和心肌的脂肪沉积无明显改善作用。2.DJB可以减少T2DM大鼠的大网膜脂肪和肠系膜脂肪的比重,但对腹膜后和附睾周围脂肪无明显作用。由于大网膜脂肪和肠系膜脂肪均为内脏脂肪,且内脏脂肪是肝脏脂肪的重要来源,因此,内脏脂肪的减少可能与DJB术后T2DM大鼠肝脏脂肪沉积的改善有一定的关系。3.DJB可以显著地降低T2DM大鼠的空腹血TG和FFAs水平。4.DJB可以显著地缓解T2DM大鼠的系统和肝脏胰岛素抵抗;而肝脏内脂肪含量和内脏脂肪比重的下降和血清中FFAs的减少可能是DJB术后T2DM大鼠胰岛素敏感性改善的重要原因。第三部分 十二指肠空肠旁路术改善2型糖尿病大鼠肝脏脂肪沉积的机制研究背景在肝脏中,用于甘油三酯合成的原料主要来源于血液中的FFAs和肝脏通过脂肪酸从头合成途径生成的FFAs。而血液中的FFAs又主要由肠道吸收的和白色脂肪组织水解释放的FFAs组成。脂肪酸从头合成是一个将机体中多余的碳水化合物转化成FFAs的代谢过程。固醇调节元件结合蛋白-1c(Sterol-regulatory element binding protein 1c, Srebp-1c)和碳水化合物反应元件结合蛋白(Carbohydrate response element binding protein, ChREBP)是脂肪酸从头合成途径的两种转录调控因子,他们可以与乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase,ACC)和脂肪酸合成酶(Fatty acid synthase, FAS)等基因启动子序列上的特异性位点相结合而启动这些基因的转录,进而促进肝脏内的脂肪酸合成和脂肪沉积。在一些T2DM动物模型中,Srebp-1c和ChREBP的表达量均显著升高。另外,肝脏内脂肪酸的β-氧化可以通过增加脂肪酸的消耗而减少肝脏的脂肪沉积。我们第一部分研究已证明,在DJB术后T2DM大鼠血液中的GLP-1和胆汁酸浓度均显著升高。而近年来研究表明,GLP-1和胆汁酸不但可以通过抑制Srebp-1c而减少肝脏的脂肪酸合成,而且可以通过诱导肉碱棕榈酰转移酶1(Carnitine palmitoyl transferase 1, CPT1)的表达而促进脂肪酸的β-氧化。因此我们推测,DJB手术可能通过影响肝脏内脂肪酸的合成和β-氧化而引起了T2DM大鼠肝脏脂肪沉积的改善。目的本研究的主要目的是探索血清FFAs、肝脏内脂肪酸从头合成和脂肪酸p-氧化在DJB术后肝脏脂肪沉积改善中的作用和机制。方法利用第二部分中采集的血清和肝脏样本,通过Elisa、Western blot 和 RT-PCR等分子生物学技术进行以下研究:(1)检测两组大鼠的空腹和葡萄糖灌胃后的血清FFAs水平;(2)检测两组大鼠的空腹血总胆汁酸水平;(3)检测两组大鼠的空腹和葡萄糖灌胃后的血清胰岛素和GLP-1水平;(4)评估大鼠肝脏中与脂肪酸从头合成有关的转录调控因子(Srebp-lc 和 ChREBP)和关键酶(ACC和FAS)的表达情况;(5)检测肝脏中的胆汁酸受体FXR以及其下游的SHP ml RNA的表达量;(6)检测肝脏中脂肪酸β-氧化的限速酶CPT1 mRNA的表达情况。结果1.术后第2周,DJB组大鼠在葡萄糖灌胃后30分钟的血清FFAs浓度较sham组显著降低(P0.05);术后第8周,DJB组大鼠的空腹和灌胃后各个时间点的FFAs浓度较sham组均显著降低(P0.05)。2.术后第8周,DJB组大鼠肝脏内Srebp-lc, ChREBP, ACC和FAS mlRNA的表达量均显著下降(P0.05)。3. Western blot结果显示:在术后第2周,DJB组大鼠肝脏内ChREBP和FAS的表达量较sham组明显降低(P0.05);在术后第8周,DJB组大鼠肝脏内Srebp-1, ChREBP, ACC和FAS的表达量均显著降低(P0.05)。4.术后DJB组大鼠的空腹血总胆汁酸水平较sham组显著升高(P0.05)。5.术后DJB和sham组大鼠肝脏内FXR mRNA的表达水平无显著差异(P0.05),但DJB组大鼠肝脏内SHP mRNA的表达量显著升高(P0.05)。6.术后2周和8周,两组大鼠在葡萄糖灌胃后的血清胰岛素浓度均无显著差异(P0.05)。7.术后第8周,DJB组大鼠在葡萄糖灌胃后的GLP-1总体水平较sham组显著升高(P0.05)。8.术后DJB组大鼠肝脏内CPT1 mRNA的表达量较sham组显著升高(P0.05)。结论1.DJB手术可以显著降低T2DM大鼠的空腹及葡萄糖灌胃后的血清FFAs水平。2.DJB手术可以下调肝脏中与脂肪酸从头合成有关的转录因子和关键酶的表达。近年来研究表明,在肝脏中Srebp-1c可以直接抑制IRS-2的转录和胰岛素信号的转导,导致胰岛素抵抗。另外还有研究表明,特异性地抑制肝脏内ChREBP的表达可以显著改善胰岛素敏感性。因此Srebp-lc 和 ChREBP表达量的下降可能是DJB术后胰岛素敏感性迅速改善的重要机制之一。3.DJB手术上调了肝脏内脂肪酸β-氧化的限速酶CPT1的mRNA水平。4.DJB手术增加了T2DM大鼠血液中总胆汁酸的浓度,并上调了FXR下游的SHP mRNA的表达量,这可能是DJB术后大鼠肝脏内脂肪酸合成减少和β-氧化增强的机制之一。5.DJB手术可以促进GLP-1的分泌,而GLP-1浓度的升高可能也是DJB术后大鼠肝脏内脂肪酸从头合成减少和β-氧化增强的机制之一。综上所述,DJB手术可能通过减少血液中FFAs的浓度、抑制肝脏中脂肪酸的从头合成和增加脂肪酸的β-氧化减轻了T2DM大鼠肝脏内的脂肪沉积。


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