硝苯地平口服制剂药代动力学及生物等效性影响因素分析

【摘要】：目的： 硝苯地平作为一种国家基本药物,广泛应用于高血压及心绞痛的治疗。其血药浓度与临床疗效密切相关,临床疗效上存在着明显的个体差异。任何影响硝苯地平血药浓度的因素都可能会对硝苯地平的有效性和安全性产生影响。本研究首先通过文献综述,汇总影响硝苯地平血药浓度的可能因素；其次通过群体药代动力学分析中多因素聚类分析的方法,评价中国汉族人群单次口服硝苯地平速释制剂的群体药代动力学参数特征,为中国汉族人群根据自身代谢特点制定合理的给药方案提供依据；最后比较不同厂家的硝苯地平制剂在体外及体内药动学参数,评价制剂因素对硝苯地平药代动力学的影响,明确不同厂家制剂间是否可以相互替换,进一步提高硝苯地平的用药安全性及有效性。 方法： 1.硝苯地平口服制剂药代动力学参数的多因素聚类分析 选自公开发表的有关硝苯地平速释制剂(Adalat(?))的药代动力学文献,获得研究对象的平均药代动力学参数和其它可能影响硝苯地平药代动力学的因素,经多因素聚类分析过程归类,评价亚类之间的差别,确定中国汉族人群单次口服硝苯地平速释制剂的群体药代动力学参数特征。 2.国外五种一次给药硝苯地平制剂生物等效性比较 检索国外MEDLINECPubMed)数据库,纳入符合标准的文献,利用GetData Graph Digitizer软件,提取相关的参数数据,从体外溶出度、血药浓度曲线、生物利用度等方面,全面评价几种制剂之间是否具有生物等效性。 结果： 1.中国汉族人群的药代动力学特征与东亚人群相近归为一个亚类,与其他两个亚类相比,存在显著差异。该亚类的群体药代动力学参数AUC、Tmax、Cmax、t1/2分别为292.53±8.01ng/ml*h per10mg、0.61±0.03h、140.01±1.38ng/ml per10mg、3.27±0.50h。同时进一步验证了人种因素为影响硝苯地平药代动力学的-个重要因素, 2.体外溶出度、血药浓度-时间曲线下面积、生物利用度等比较显示,其他4种上市制剂与GITS之间不具有生物等效性。除GITS片外,其他4种制剂药动学参数受饮食因素影响明显。 结论： 1.硝苯地平药代动力学受多种因素影响,包括制剂因素、种族因素、药物代谢酶的基因多态性、饮食因素、合并药物等。因此,硝苯地平在临床应用中,需结合患者自身状况,对患者的用药剂量和服药时间做出个体化的建议,保证硝苯地平用药的安全性和有效性。 2.中国汉族人群与韩国人群、台湾地区人群的药代动力学特征相似,归为同一亚类,表现为吸收速度与快代谢型相似,无明显吸收延迟现象,但Cmax增加和t1/2延长,介于快代谢型和慢代谢型之间。由于硝苯地平的药理学效应与血药浓度密切相关,更高的峰浓度意味着更大的不良反应风险,结合上述结论提示中国人群服用硝苯地平应减量以降低不良反应发生率。 3.制剂因素对硝苯地平药代动力学有明显的影响,不同厂家生产的制剂之间不可随意替换。进食因素对硝苯地平的体内药动学过程影响明显,建议硝苯地平制剂空腹(如晨起)服用。