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胱抑素C对2型糖尿病视网膜病变预测价值研究

孙士杰  
【摘要】:研究背景和目的糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病(DM)主要的微血管病变,是致盲的主要疾病。切实提高DR防治水平对于保护人民的健康具有重要意义,而有效地开展DR的一级预防和二级预防是保障防治效果的关键。当前,DR一级预防、二级预防的有效开展还存在着诸多困难,主要表现在三个方面:一是,还缺乏地方性、区域性的DR流行病学基线资料,比如我地区(德州市)有关DR的流行病学资料几乎还是空白,这对制定局域性的、针对性更强的DR防治策略难以提供有效的依据;二是,传统的DR危险因素(糖尿病病程、血糖控制不良、高血压、血脂异常),不能充分揭示DM患者罹患DR的风险,这提示还存在其他未确定的危险因素,这对于一级预防的开展非常不利;三是,限于我国糖尿病人口巨大、医疗资源分布不均衡、DR认知水平低以及DR筛查的投入等现实问题,指南所建议的DR筛查目标难以实现。这导致三个问题亟需解决:一是,逐步建立本地DR流行病学基线资料;二是,探索独立于传统危险因素之外的危险因子;三是,确定有价值的DR预测因子或者多预测因子的判别模型,提高DR筛查的针对性。胱抑素C(CysC)是由122个氨基酸组成的13.3KD的非糖基化的碱性蛋白质,为半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一员。最近有几个研究提示,在2型糖尿病(T2DM)患者中Cys C是DR的独立危险因素并能预测DR。然而,现存的相关研究尚不能提供充足的流行病学依据来阐释CysC同DR的相互关系。本课题基于理论研究和当前流行病学研究现状,以T2DM患者为研究对象,旨在通过临床流行病学调查达到以下研究目的:(1)住院T2DM患者DR患病率及认知度;(2)进一步确定CysC是否为独立于传统危险因素之外的DR危险因素和预测因子,探讨其可能的机制;(3)评价CysC预测DR的价值,试图建立一个有效地DR预测模型。预期研究成果的获得,可为本地区提供DR的流行病学基线资料,并通过新的危险/预测因子的确立及有效预测模型的建立为2型糖尿病视网膜病变的一级、二级预防提供流行病学防控依据,提高DR的整体防治水平。第一部分:住院2型糖尿病患者糖尿病视网膜病变患病率及认知度调查目的:本地区尚缺乏DR患病率及认知度的相关基线流行病学资料,这对于开展DR的有效防治非常不利。本研究旨在通过对本地住院T2DM患者的调查,了解DR的患病率及认识度,这对于指导本地及周边地区开展DR的一级预防和二级预防工作具有重要的意义。方法:应用以医院为基础的横断面研究。自2012年01月至2013年12月间,以收住德州市人民医院内分泌科医疗一组(本人所负责治疗组)治疗的T2DM患者450名为研究对象。应用统一设计的流行病学调查表,获取患者一般资料及对DR的了解情况等。应用荧光素眼底血管造影(FFA)诊断DR,并参照2002年国际糖尿病视网膜病变的国际临床分级标准将DR分类:无糖尿病视网膜病变(NDR)、轻度非增殖期视网膜病变(NPDR)、中度NPDR、重度NPDR、增殖期视网膜病变(PDR)。率的比较采用2x2列表的χ2检验。结果:450名患者中,DR患者共计171人(38.00%),其中轻度NPDR60人(13.33%),中度NPDR51人(11.33%),重度NPDR39人(8.67%),PDR21人(4.67%)。在新诊T2DM患者63人中,6人(9.52%)有DR。在非新诊387例T2DM患者中,47人(12.14%)曾经行眼底筛查。387例非新诊T2DM患者中,了解DM可导致视力受损甚至失明的患者共计156(40.31%)人,其中通过医生告知为了解渠道的有92(58.97%)人;了解DM可导致DR的98(25.32%)人;了解DM患者需要定期检查眼底的患者63(6.28%)人;了解眼底光凝术可有效治疗DR的36(9.30%)人。农村患者的认知率均显著低于城镇患者(P0.05)。在387名非新诊T2DM患者中,共计有295(76.23%)人未从医生处获取最基本的DR认知。结论:本地区住院T2DM患者DR患病率较高,新诊断T2DM患者也有较高的DR患病率;非新诊T2DM患者既往眼底筛查率甚低,距离指南相去甚远;本地区住院T2DM患者DR知晓率低,农村较城市更低,医生在低DR知晓率中负有相当的责任。第二部分:胱抑素C是2型糖尿病视网膜病变的独立危险因素和预测因子目的:第一部分调查发现,本地区住院T2DM患者DR患病率为38.00%,其中严重DR(重度NPDR或者PDR)达到了13.34%,且NDR发展成为DR的风险巨大。做好DR的一级、二级预防工作,是减少DR发生并最大限度减少DR致残率的有效手段,DR危险因素和预测因子的研究是一级预防、二级预防的基础和关键。日益增加的证据表明,传统的DR危险因素不能充分揭示糖尿病患者罹患DR的风险。本课题基于理论研究和当前流行病学研究现状,旨在通过临床流行病学调查,确定CysC是否为独立于DR传统危险因素之外的危险因素和预测因子,并探讨其可能的机制。目前CysC同DR的相关研究甚少,我们的研究将进一步揭示两者的关系,并为DR一级、二级预防水平的提高提供有利的条件。方法:采取以医院为基础的横断面研究。按照严格的准入标准,选取自2012年01月至2013年12月间收住德州市人民医院内分泌科医疗一组治疗的T2DM患者450名为研究对象。应用专门设计的流行病学调查表,获取患者的性别、年龄、糖尿病病程、糖尿病治疗状况、糖尿病家族史、吸烟史、高血压病史、心脑血管病史等相关资料。DR的诊断及分类参照第一部分。测定血压、身高、体重等临床指标,测定CysC、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿酸(UA)、尿白蛋白排泄率(UAE)、血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、载脂蛋白A1(ApoA1)及载脂蛋白B(ApoB),应用改良的MDRD方程计算估计肾小球率过滤(eGFR),计算ApoA1/ApoB、体重指数(BMI)。应用二分类变量的Logistic回归进行DR危险因素分析,为使参数的实际意义更加明确,对于连续性变量,将其按照变量值的大小或者某项标准将其分成几组并予以赋值,然后将DR相关变量进行单因素分析,对于在NDR与DR两组之间有统计学意义的变量(P0.05)进入二分类logistic回归模型。应用有序分类变量的logistic回归,评价相关因素与DR严重等级的关系(解释DR的严重水平的优势比的变化),先将相关因素行单因素分析,具有统计学意义的变量作为自变量,以轻度NPDR、中度NPDR、重度NPDR、PDR作为因变量,进入回归分析。结果:应用单因素分析比较性别、年龄、糖尿病病程、高血压、糖尿病家族史、吸烟史、心脑血管病史、血糖控制方案、BMI、SBP、DBP、HbAlc、BUN、 Scr、高尿酸血症、eGFR, CysC, UAE、TC、 TG、LDL-C、HDL-C、ApoA1、 ApoB、ApoA1/ApoB等25个变量在NDR/DR两群的分布,结果年龄、糖尿病病程、高血压、心脑血管病史、血糖控制方案、BMI、SBP、HbA1c、BUN、Scr, CysC、高尿酸血症、eGFR、UAE、TC、TG、LDL-C、ApoA1、ApoB、ApoA1/ApoB等20个变量在NDR/DR两群中有显著差异(P0.05),将此20个变量为自变量,以NDR/DR为因变量,行二分类变量logistic回归,结果糖尿病病程(OR:2.483; 95%CI:1.405-4.388; P=0.002)、HbA1c (OR:2.408; 95%CI:1.371-4.228; P=0.002)、高血压(OR:3.901; 95%CI:1.257-12.105; P=0.018)、CysC (OR: 2.364; 95%CI:1.300-4.298;P=0.005)、eGFR (OR:2.587; 95%CI:1.336-5.009; P=0.005)、ApoA1/ApoB(OR:0.452; 95%CI:0.244-0.837; P=0.012)进入logistic回归模型。单因素分析比较年龄、糖尿病病程、BMI、SBP、DBP、HbA1c、BUN、 Scr、UA、eGFR, CysC、UAE, TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA1、ApoB、 ApoA1/ApoB(以上均为连续性变量),以及性别、高血压、糖尿病遗传史、心脑血管病史、胰岛素治疗、吸烟(以上均为分类变量)等25个相关变量,结果年龄、病程、HbA1c、BMI、SBP、BUN、Scr、CysC、eGFR、UAE、糖尿病遗传史(无/有)、胰岛素治疗(无/有)等12个变量在轻度NPDR、中度NPDR、重度NPDR、PDR四群中分布有显著差异(P0.05),以之为自变量,行4类有序分类变量的logistic回归,与DR严重等级密切相关的因素有糖尿病病程(P=0.026)HbAlc (P0.001)、CysC (P=0.023)、eGFR (P=0.043).结论:CysC是T2DM患者DR的独立危险因素,与DR的发生及进展关系密切,并有可能成为DR的敏感预测因子。CysC与DR的密切关系可能主要基于(糖尿病肾病)DN同DR的紧密联系,其次基于CysC本身对微血管的影响。ApoA1/ApoB在DR的发生中亦扮演着重要角色。第三部分:胱抑素C对2型糖尿病视网膜病变的预测价值目的:第一部分发现,本地区住院T2DM患者DR患病率较高,认知度甚低,非新诊T2DM患者既往眼底筛查率仅12.14%。这提示,探索能够切实提高DR筛查水平的可行性方案具有现实性、重要性和急迫性。第二部分研究确定了CysC是DR的独立于传统危险因素之外的新的危险因素和预测因子。基于第一、第二部分的研究,本研究的目的是:进一步评价CysC对DR的预测价值,并试图建立个有效的DR预测模型。对于DR风险评估和预判研究,国内外甚少。本研究基于现实需求,其成果对于提高DR二级预防水平具有重要意义。方法:以第二部分的研究对象、研究方法为基础,应用ROC曲线评价CysC对DR、严重DR(重度NPDR或者PDR)的预测价值。应用二类判别分析建立DR判别函数:应用SPSS随机选取标本(Select Case),在450例患者(连续性编号)中,随机选取382例(占85.00%,其中NDR为241人,NDR为141人)作为训练样本,建立判别函数。剩余68例(占15.00%,其中NDR为38人,DR为≥0人)作为验证样本,进行前瞻性误判概率估计,以二分类logistic回归发现的有意义的变量(糖尿病病程、HbAlc、高血压、CysC、eGFR、ApoA1/ApoB)为自变量,NDR、DR为因变量,行判别分析并建立判别函数。以判别函数为基础,应用验证样本,采用配对计数资料的χ2检验和K系数检验,验证判别模型的判别效果。结果:CysC预测DR有显著价值(AUC:0.763, P0.001),最佳诊断切点为1.11mg/L(敏感度:56.00%,特异性:83.90%);CysC对严重DR(重度NPDR或者PDR)有显著诊断价值(AUC:0.821, P0.001),最佳诊断切点为1.23mg/L(敏感度:73.60%;特异性:88.70%)。在训练标本的基础上,建立以病程(X1)、HbA1c(X2)、高血压(X3)、CysC(X4)、eGFR (X5)、ApoA1/ApoB (X6)为自变量,NDR、DR为因变量的判别模型,其Fisher判别函数为:原分类(NDR) =-18.365+0.461X1+2.670X2+6.505X3+1.990X4+2.331X5+3.527X6;原分类(DR) =-29.628+1.553X1+3.600X2+8.481X3+3.185X4+3.249X5+2.716X6;判断函数值原分类(NDR)原分类(DR)判断为NDR,反之判为DR。该判别函数正确判别率为87.7%、灵敏度为80.14%、特异性为92.12%,约登指数为0.7231。应用验证样本检验该判别模型判别效果,真实性评价结果:调整后符合率91.07%,灵敏度86.67%、特异性94.74%、约登指数0.8140;可靠性检验结果:McNemar检验结果P=0.687,两种判别(判别模型和FFA)的吻合系数K=0.820。结论:CysC对DR及严重DR预测能力中等,其预测严重DR的能力优于DR。基于糖尿病病程、HbA1c、高血压、CysC、eGFR、ApoA1/ApoB的预测模型具有较好地DR判别效果。


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