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PIGF参与调控Flt-1/STAT3/SOCS3信号通路在子痫前期发病机制中的作用

曲洪美  
【摘要】:子痫前期(Preeclampsia, PE)是指孕20周后发生的以高血压、蛋白尿和水肿为主要临床表现的妊娠期特有的疾病,至今为止仍是孕产妇及围产儿死亡的主要原因之一。其病因和发病机制至今仍存在许多未知。作为一种胎盘源性的疾病,胎盘因素是子痫前期发病的主要来源,滋养细胞浸润能力下降为主要原因,滋养细胞浸润过浅导致螺旋小动脉转化障碍,进一步加重胎盘血管重铸障碍从而导致胎盘缺血缺氧,因此滋养细胞浸润能力下降是子痫前期发病机制的中心环节,而低氧损伤则是子痫前期胎盘功能障碍阶段发展至孕妇重要脏器损害阶段的重要联系纽带。一切适应性改变的开始环节是细胞信号通路的改变,其持续性活化必定会引起下游信号通路的级联反应,引起细胞适应性的改变。目前细胞信号转导与转录激活子3 (Singal transducers and activators of transcription 3, STAT3)在肿瘤细胞浸润及血管增殖方面的作用已被大量的研究所证实,在妊娠过程中,滋养细胞侵袭与胎盘血管重铸过程与肿瘤细胞的发展有着惊人的相似之处,提示STAT3蛋白同样参与调控胎盘血管的发生过程。以往研究证实在肿瘤细胞体内STAT3蛋白分子参与了血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的活化并可直接激活VEGF的转录表达,而VEGF又可通过与细胞表面的受体结合后进一步激活细胞内的STAT3,因此二者之间存在着一种循环机制。胎盘生长因子(placenta growth factor, PIGF)作为一种与VEGF有着高度同源性的糖蛋白,其主要合成于胎盘滋养细胞及内皮细胞内,它与特异性受体结合后可发挥促滋养细胞增殖分化,促血管生成及抗凋亡等生物学功能。由此我们推测PIGF通过STAT3信号通路参与子痫前期的发病过程。作为STAT3蛋白的重要的抑制物,细胞因子信号传导抑制因子(suppressor of cytokine signaling 3, SOCS3)可通过多种细胞因子诱导进行转录表达,以调控信号转导通路的活性,研究发现SOCS3不仅能通过调控STAT3磷酸化水平干预炎症的因子的表达,还可能参与了妊娠期间胎盘血管重铸过程。终上所述,本研究旨在通过一系列实验明确STAT3及SOCS3蛋白在子痫前期发病过程中对胎盘血管因子调控的可能作用机制,同时探讨在子痫前期发病过程中PIGF对STAT3信号通路的调控作用,为在今后的临床工作中,对子痫前期预防、诊断和治疗提供新的依据和思路。研究方法:我们选取子痫前期患者及正常妊娠妇女各20名,取其分娩后的胎盘组织,首先对胎盘组织氧化损伤及血管生成相关指标进行了评价,并对胎盘组织内Flt-1、STAT3、p-STAT3及SOCS3的分布及蛋白表达量进行了探讨,旨在明确子痫前期患者胎盘组织内血管生成指标与STAT3、p-STAT3及SOCS3表达量变化的关联性。然后通过分离纯化等方法获得子痫前期患者原代胎盘滋养细胞,缺氧条件下培养后,对滋养细胞内PIGF、sFlt-1、Flt-1、STAT3、p-STAT3及SOCS3的含量变化进行了测定,并进一步通过慢病毒感染建立PIGF过表达子痫前期胎盘滋养细胞模型,给予缺氧干预后,探讨细胞内STA3、p-STAT3、SOCS3及Flt-1的表达变化情况,旨在明确PIGF/Flt-1/STAT3/SOCS3信号通路在子痫前期发病过程中的调控作用。研究结果:1)与正常妊娠组相比,子痫前期患者血清中,sFlt-1、IL-6和MDA水平明显升高,而PIGF含量则明显降低(P0.05);其胎盘组织滋养细胞层及内皮细胞层内可见大量凋亡细胞,TUNEL阳性细胞数为13.5±4.7/mm2,数量明显多于对照组(P0.05);胎盘组织内ROS生成速率增加,线粒体膜电位明显降低(P0.05),提示线粒体功能的受损。2)Flt-1作为PIGF的受体蛋白,其主要分布于胎盘滋养细胞的细胞膜上,与正常产妇相比,Flt-1荧光强度在子痫前期患者胎盘组织中明显减弱;SOCS3主要表达于胎盘滋养细胞的胞浆内,其荧光强度在子痫前期患者胎盘组织中明显减弱;STAT3主要表达于胎盘滋养细胞的胞浆和胞核内,子痫前期患者与正常产妇胎盘组织内STAT3荧光强度并无明显差异;p-STAT3的细胞内定位其主要分布于滋养细胞的胞核内,与正常产妇组相比,子痫前期患者胎盘组织p-STAT3入核减弱,提示p-STAT3活化度的降低。3)Western-blot结果显示子痫前期患者胎盘组织中Flt-1、p-STAT3、SOCS3蛋白表达水平明显低于正产孕妇组,但STAT3的蛋白表达量无明显改变。4)与常氧组相比,2%氧浓度组子痫前期患者滋养细胞PIGF含量显著降低。western-blot法对比不同氧气浓度培养条件下,正常妊娠及子痫前期患者滋养细胞内SOCS3、Flt-1、STAT3及P-STAT3的蛋白表达量变化结果显示,缺氧条件下,子痫前期患者胎盘滋养细胞Flt-1、p-STAT3α、p-STAT3p及SOCS3的蛋白表达量均明显降低(P0.05),但STAT3蛋白表达量在不同氧气浓度下子痫前期及正常妊娠的滋养层细胞内无明显差别。5)成功建立过表达PIGF子痫前期滋养细胞模型,缺氧条件干预后,与LV-GFP组相比,LV-PIGF-GFP组STAT3、p-STAT3及Flt-1蛋白表达量显著增加(P0.05),sFlt-1水平显著下降,滋养细胞抗凋亡能力明显增加。结论:1)子痫前期患者胎盘组织中内源性ROS生成量增加,使胎盘组织内氧化及抗氧化系统失衡,在内源性ROS的攻击下,进一步加剧滋养层细胞的凋亡,通过循环系统,炎症因子及氧化产物可进入母体内导致母体系统性损伤的发生。2) Flt-1、p-STAT3及SOCS3蛋白表达水平在子痫前期患者胎盘组织中有着相似的变化趋势,推测它们可能相互作用一同参与了子痫前期的发病过程。3)持续性缺氧可下调PIGF、Flt-1的含量,子痫前期患者胎盘滋养细胞的STAT3蛋白的磷酸化水平下降,进一步加剧子痫前期滋养细胞的损伤程度。4) PIGF的持续性激活可促进SOCS3及Flt-1的表达,促进STAT3的活化,子痫前期患者滋养细胞抗缺氧能力加强,在促进滋养细胞抗凋亡能力及促增殖活性方面有着重要调控的作用。综上,本研究首次证实了STAT3信号通路参与胎盘血管因子PIGF等的调控,PIGF的持续性激活可促进STAT3信号通路的活化,在促进滋养细胞抗凋亡能力及抗氧化损伤方面有着重要调控的作用。为在今后的临床工作中,对子痫前期预防、诊断和治疗提供新的依据和思路。


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