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早发型子痫前期的IL-10基因多态性及低分子肝素治疗的研究

刘群英  
【摘要】:研究背景:子痫前期是妊娠期高血压疾病的一种类型,是造成孕产妇和围产儿不良结局的主要疾病之一。近年来,虽然其疗效得到很大的改善,但其病因及发病机制仍然不清,仍然没有找到特异性诊断方法及治疗方案,,因此子痫前期还是围产医学的重要研究课题之一。最近的分子生物学、遗传免疫学的研究提示:多个遗传因素影响导致同一易感基因的一个以上相关位点或(和)不同的易感基因改变,结合不同机体所处外界环境因素的相互作用,可能最终导致子痫前期的发生。孕妇广泛的血管内皮细胞的受损是子痫前期患者最重要的病理生理改变。目前的研究成果提示,患者体内存在明显的细胞因子调节失衡,从而导致血管内皮损伤。而这些在妊娠免疫中起重要调控作用的细胞因子基本是由T辅助细胞亚群(T1,T2)分泌的。正常妊娠妇女较非妊娠期女性体内妨害妊娠的Th1型细胞因子减少,保护妊娠的Th2型细胞因子分泌增多,助于胚胎着床,利于妊娠,因而达到了一种调节适应状态。IL-10是一种重要的Th2型细胞因子,负调控Th1型的免疫应答。其分泌情况受遗传因素影响很大。因基因启动子的多态性影响基因转录、功能及表型,目前少有研究报道IL-10基因的多态性变化与子痫前期发病的相关程度,同时发表的研究结果也存在争议。因此,我们首先进行了一项病例对照的临床研究,以探讨IL-10基因的多态性(-1082A/G,-819T/C和-592A/C)在早发型子痫前期的发生、发展中所起的作用,为其发病提供可能的遗传学方面的根据。第二部分内容是临床研究。患者基因的多态性导致IL-10这样的细胞因子分泌量不同,从而导致血管内皮细胞受炎性刺激损伤,引起全身各脏器血栓前状态和血栓形成,引发血液高凝,各脏器功能损害,导致临床症状。国内外有学者选用低分子肝素等治疗因血液高凝状态引起的妊娠合并症如子痫前期、宫内生长受限、习惯性流产、妊娠期血栓等疾病,但这些临床研究结果尚存在一定争议。胎盘滋养细胞的侵袭能力降低,螺旋小动脉重铸受限导致胎盘浅着床,目前认为是子痫前期发病的根本原因。妊娠时期,激活素A、抑制素A对怀孕初始滋养细胞的分化和浸润有显著调节作用。国外研究发现,在子痫前期病人外周血中,抑制素A与激活素A的水平及活性均明显上升,但在国内,鉴于医疗条件的限制,相关报道还十分有限。本研究在上一部分课题基础上,进一步观察常规期待疗法基础上加用低分子肝素治疗早发型重度子痫前期,观察患者临床各项指标如终止妊娠时间、围产儿结局、尿蛋白、尿量、血压、血凝指标、子宫动脉、脐动脉血流阻力、自觉症状、分娩方式、产后出血量等的不同,并检测对滋养细胞有明显作用的激活素A和抑制素A的浓度,加深认识低分子肝素对于重度子痫前期的意义,以明确其生物学机制,为子痫前期的治疗提供相关材料。本课题研究内容包括两部分,现概述如下。第一部分IL-10基因的多态性与早发型子痫前期发病风险相关性研究目的研究IL-10基因多态性(-592A/C、-819T/C、-1082A/ G)与早发型子痫前期发病的关系方法行病例对照研究。选择177例早发型子痫前期患者和182例正常妊娠对照组孕妇,留取其外周静脉血2ml,行EDTA抗凝,使用外周血基因组提取试剂盒(德国Qiagen)获得所有研究对象基因组DNA,检验DNA浓度及纯度合格,以聚合酶链反应-限制性片段长度多态性的方法(PCR-RFLP)检验-592A/C(rs1800872)、-819T/C (rs1800871)、IL-10-1082A/ G (rs1800896)的多态性,设计 IL -10 的 SNP 位点正反向引物如下:IL-10 -1082A/G F: 5 ' -TGATTGTATCTCGTCCAGATCC-3 ';-1082A/G R: 5'-TCCGGCAAGTGCCTAAGTGA-3'。 IL-10 -819T/C F: 5'-TGATTGTATGTGCTCCAGATCC-3' ; -819T/C R: 5' -TGGGCCAAGTGCCTAAGAGT-3,;IL-10 -592A/C F: 5'-GGTCAGCAGTACCTGAGTAGC-3'; -592A/C R: 5'-GGTAGGACTCTGTGACGTCC-3'。以PCR扩增目标条带,DNA的产物先在3. 5%琼脂糖凝胶电泳,然后用溴化乙啶(EB)染色,用凝胶成像仪观察结果。结果:卡方检验结果显示IL-10的-1082A/G,-819T/C以及-592A/C的基因多态性位点在研究组与对照组之间无显著的基因频率变化,其哈迪-温柏格平衡检验(HWE)的P值分别为0.46,0. 17和0. 18。最小等位基因频率(Minor allele frequencies,MAF)也同dbSNP数据库的显示结果相同。证实达到了遗传平衡,意味着本次群体调查的数据是可信的。通过非条件Logistic回归分析结果,发现携带IL-10 -819T的CC基因型的孕妇相比于TT基因型孕妇有更大的发生早发型子痫前期的风险比例1.71 (1.07-3.27),而-1082A/G和-592A/C基因型则无显著相关性。结论:在中国东部沿海地区妊娠女性中,IL-10-819T/C多态性可能增加子痫前期的发病风险。第二部分低分子肝素治疗早发型重度子痫前期的研究目的研究低分子肝素治疗早发型重度子痫前期患者的临床疗效以及对血清激活素A与抑制素A的影响。方法以120例同期住院正常妊娠妇女做对照,选取早发型重度子痫前期患者116例,60例用常规治疗方案的患者组成常规治疗组,56例患者在常规治疗同时,加用低分子肝素5000IU皮下注射,即为研究组;比较两组患者的血凝情况、血压变化、尿蛋白量、自觉症状、孕周延长时间、分娩方式、产后出血量、肝肾功能指标、子宫动脉、脐动脉血流阻力、新生儿情况。观察早发型重度子痫前期患者短期治疗后的激活素A、抑制素A的水平变化。结果:子痫前期组患者的血压、尿蛋白量、低蛋白血症发生率、子宫动脉、脐动脉血流阻力、新生儿窒息率均较正常妊娠组高。早发型重度子痫前期患者中低分子肝素治疗组较常规治疗组凝血情况有所改善;血压有所降低;尿蛋白量下降;总体自觉症状好转;分娩孕周有所延后;分娩方式无区别;产后出血量无增加;肝肾功能指标无差异;子宫动脉、脐动脉血流阻力下降;新生儿窒息发生率降低。但低分子肝素应用与否,两组子痫前期患者的血清抑制素A、激活素A浓度无显著差别。结论:低分子肝素用于短期早发型重度子痫前期的治疗,可提升母儿临床治疗效果,但未影响抑制素A、激活素A的分泌。


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