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中西音乐和肾上腺素能受体拮抗剂抑制高血压和左室重构的作用对比和分子机制研究

李文菁  
【摘要】:1.研究背景高血压的病因和发病机制至今尚未阐明,但已明确几种主要的危险因素,包括遗传因素、高钠低钾饮食、超重和肥胖、长期精神紧张等,然而,与高钠低钾饮食以及超重和肥胖这两个环境危险因素不同,对于精神紧张难以进行定量分析,这导致了针对精神紧张与高血压因果关系的流行病学和前瞻性临床研究的困难,也导致了在目前所有的高血压治疗指南中有关干预精神紧张的治疗证据的缺如。高血压的治疗包括非药物治疗和药物治疗两个部分。国内外高血压治疗指南均建议,除非急重症高血压,在所有的高血压患者中均应首先起始非药物治疗。在我国2009年基层版高血压治疗指南中,有关非药物治疗的建议中,对于减轻精神紧张的建议为:保持乐观情绪、减轻心理负担、克服多疑心理、纠正不良性格、抵御不良社会因素、进行心理咨询、音乐疗法、自律训练或气功等。这是在世界各国的高血压治疗指南中首次提到音乐疗法,但并未给出音乐治疗的具体建议。近年研究显示,音乐疗法可减少焦虑症和抑郁症的发生,减轻帕金森综合征、癫痫、老年性痴呆等疾病的临床症状,缓解疼痛、压力、妊娠期妇女的焦虑状态、促进脑损伤的修复等。对于患有1级高血压的50岁以上的患者实施音乐治疗2个月后,收缩压和舒张压均显著降低。我们近期的研究结果显示,在脑源性神经营养因子(BDNF)基因突变导致的焦虑症小鼠中,音乐治疗逆转了由于BDNF基因突变引起的焦虑症状,并且使小鼠多个脑区内的BDNFmRNA和蛋白水平增加,其分子机制是音乐治疗增加了BDNF受体TrkB的mRNA表达水平。以上研究提示,高血压的音乐治疗具有理论和实验依据,但迄今为止,音乐疗法降压的大样本临床证据缺如,音乐治疗的分子机制及其对靶器官损害的影响不明。大量的实验和临床证据表明,在高血压的发病机制中,交感神经兴奋和RAS系统激活起着核心的作用。交感神经兴奋可使儿茶酚胺(肾上腺素和去甲肾上腺素)释放增加,作用于血管的α受体,造成小动脉和小静脉的收缩,使外周循环阻力增高,同时作用于心脏的β1受体,使心率增快,心肌收缩力增强,使排血量增加,进一步加重高血压。心肌细胞的肾上腺素能受体是一类G蛋白偶联受体,包括β1、β2和α1三种亚型,虽然理论上推测音乐治疗可能是通过抑制交感神经而发挥作用,但音乐疗法对于心肌细胞肾上腺素能受体信号通路的影响尚无报道。综上所述,与高血压的药物治疗相比,音乐治疗有着简便、经济、无副作用、顺从性高等优点,因此有着潜在的临床应用前景。然而,在这一领域中还存在下列重大的科学问题亟待解决:然而,在这一领域中还存在下列重大的科学问题亟待解决:(1)以往发表的有关音乐疗法治疗高血压的临床研究的多涉及小样本人群,这一疗法的大样本临床证据缺如;(2)音乐治疗缺乏规范性:以往国外的研究中多采用西方古典音乐如莫扎特的曲目进行治疗,但对不同类型西方音乐的降压效果缺乏随机对比研究,对于中国古典音乐和西方古典音乐的相对降压疗-效更无人问津;(3)音乐治疗与已有明确疗效的传统降压药物的相对降压效果不明;(4)音乐治疗与药物治疗是否具有相加或协同降压作用不明;(5)以往研究仅仅评价了音乐治疗的降压效果,但音乐治疗能否改善高血压的靶器官损害不明;(6)音乐治疗对于交感神经活性、肾上腺素能α1、β1和β2受体亚型表达、受体偶联蛋白Gq、GS和Gi表达以及细胞内PKC、PKA和PI3K信号通路的影响至今无研究报告。2.研究目的针对上述的科学问题,本研究的目的是:(1)应用汇总分析的方法,获取音乐疗法治疗高血压的大样本临床证据;(2)研究不同类型音乐降低SHR大鼠降低血压和抑制心肌肥厚的作用;(3)研究音乐治疗与药物治疗单独应用与联合应用降压效果的相对和协同作用;(4)研究音乐治疗高血压的分子机制以及音乐治疗与药物治疗单独应用与联合应用对肾上腺素能信号通路的相对和协同作用。3.实验方法3.1文献检索和分析在 Pubmed、Embase、Medline,Cochrane Central和 Web of Science 数据库中检索多种疾病状态下音乐与血压的相关文献。文献的入选标准为:(1)1985年至2017年发表的随机临床试验;(2)研究对象18岁,样本量^30例;(3)具有音乐治疗前后的收缩压和/或舒张压记录;(4)高血压患者应有明确病史和血压记录,服用或未服用降压药。共计397条文献记录初步入选,,但仅有55篇符合文献入选标准,其中22篇文献存在数据缺失、重复研究和交叉试验等问题而予以排除。最后剩余13篇文献符合文献入选标准而被纳入。3.2实验动物体内实验分为以下三部分:第一部分(n=60):在SHR大鼠中,随机分为静音对照组、噪音治疗组、摇滚乐治疗组、西方古典音乐治疗组和中国古典音乐治疗组,共5个组别,并将Wistar大鼠作为正常对照组,每组包含10只8周龄的雄性大鼠。治疗期限10周。第二部分(n=60):以Wistar大鼠作为正常对照组,将SHR大鼠随机分为4组,共计5个组别,每组包含10只8周龄的雄性大鼠。选用β1受体阻滞剂比索洛尔进行灌胃治疗,4组SHR分别为低剂量比索洛尔(2.5mg/kg)组、中剂量比索洛尔(5 mg/kg)组、高剂量比索洛尔(10 mg/kg)组和不用任何药物的对照组。治疗期间,将大鼠置于完全安静的环境中,避免任何声音干扰,药物治疗期限10周。第三部分(n=60):以未经任何治疗的Wistar大鼠作为正常对照组,将SHR大鼠随机分为无任何治疗的对照组、标准音乐治疗组(定义为平均降压幅度最大的音乐治疗组)、标准药物治疗组(定义为中剂量比索洛尔治疗组)以及标准音乐治疗+标准药物治疗组等4组,共计5组,每组包括10只8周龄的雄性大鼠。治疗持续10周。3.2超声心动图检测应用Vevo2100小动物高分辨率超声显像仪评价大鼠心功能,将B型超声探头稍向大鼠左肩偏转,显示大鼠胸骨旁左室长轴切面微调仪器参数,清晰显示大.鼠的左房、左室、主动脉及二尖瓣瓣叶,启用M型超声,测量大鼠左室舒张末期'室间隔厚度和左室后壁的厚度,取其平均值作为左室室壁的厚度。3.3大鼠血压的动态测量用鼠尾血压测量仪对大鼠血压进行检测,安静状态下连续测量三次取其平均值,作为大鼠血压值。实验前、实验第1周、第3周、第5周、第8周和第10周时分别进行鼠尾血压测量。3.4噪音和不同类型音乐的选择在噪音治疗组,采用高频噪声发生器所产生的50-100赫兹的不规则噪音,对大鼠进行治疗。摇滚乐组选择20世纪80年代以来具有歌声与大音量的电声乐器混合的乐曲。中国古典音乐治疗组选择秦汉至隋唐时期的经典器乐曲。西方古典音乐治疗组选择巴洛克、古典主义及浪漫主义时期部分作曲家的经典作口口。3.5音乐治疗大鼠在测量基础血压以及体重后,分组放置于5个安静、隔音的房间中,分别进行三种不同的音乐、噪音以及无声音的治疗。治疗时,音响或噪声发生器距离鼠笼1米,音量控制在50-60分贝,在每天7:00pm至7:00am的时间段内(为大鼠的相对活跃时间),持续循环播放音乐或噪音,进行为期10周的音乐或噪音治疗。3.6组织病理学检测收集大鼠左室心肌组织,用4%多聚甲醛溶液灌注固定组织,制备石蜡包埋切片,进行HE染色和免疫组化染色,并进行肾上腺素能受体下游信号通路蛋白表达的定量分析。4.统计学分析统计分析使用SPSS 16.0软件。计量资料以均数±标准误来表示,计数资料均以数值和百分比来表示。Oneway ANOVA或LSD post-hoc分析用于多组间变量的比较。P0.05被认为差异具有统计学意义。5.结果5.1音乐治疗对大样本患者有显著降压疗效12项纳入统计的研究中共计1063例患者,研究结果显示,相比于未进行音乐治疗的对照组,音乐治疗可以显著降低收缩压和舒张压。5.2音乐治疗降低SHR大鼠血压水平将SHR大鼠置于静音、噪音、中国古典音乐、西方古典音乐和摇滚乐等5种类型的声音状态治疗10周后,我们发现噪音对SHR大鼠血压无显著影响,西方古典音乐不能明显降低SHR大鼠血压,而中国古典音乐和摇滚乐可显著降低大鼠血压,而以中国古典音乐的降压效果最为明显。5.3中国古典音乐对于SHR的降压效果类似于中剂量比索洛尔为了比较音乐治疗与药物治疗的降压效果,我们选取了中国古典音乐与中剂量比索洛尔的降压作用进行比较,结果表明两种方法的降压疗效相似。5.4中国古典音乐和比索洛尔对于降低SHR血压具有协同作用分别应用中剂量比索洛尔、中国古典音乐、中剂量比索洛尔与中国古典音乐联用等治疗方法,观察对SHR大鼠血压的影响。结果表明药物与音乐联合降压的效果明显优于单纯药物或单纯音乐治疗,提示中国古典音乐治疗可作为药物的协同治疗手段。5.5中国古典音乐抑制SHR大鼠的心肌肥厚研究显示,中国古典音乐治疗可明显抑制左室室壁厚度,与单纯音乐治疗或药物治疗相比,中国古典音乐与中剂量比索洛尔联用可更显著的减轻左室室壁厚度。5.6中国古典音乐治疗抑制β 1/cAMP/PKA和a 1/PLC/PKC信号通路我们在SHR大鼠的三条主要肾上腺素能受体的信号通路(31/cAMP/PKA、a1/PLC/PKCβ2/P13K/Akt的蛋白表达进行了测量,发现中国古典音乐治疗后,(31/cAMP/PKA信号通路和α1/PLC/PKC信号通路的蛋白表达水平均显著降低,而(β2/P13K/Akt信号通路的蛋白表达无显著变化。中国古典音乐与中剂量比索洛尔联用可更显著地抑制(β1/cAMP/PKA和α1/PLC/PKC信号通路的蛋白表达。6.结论1.对12项研究的汇总分析显示,音乐治疗可以显著降低高血压和焦虑症患者的收缩压和舒张压;2.中国古典音乐和摇滚乐治疗可显著降低SHR大鼠血压,在不同类型音乐中,中国古典音乐的降压效果最强;3、.中国古典音乐对SHR的降压效果类似于中剂量比索洛尔,二者合用具有协同降压效果;4.中国古典音乐治疗可以抑制高血压导致的左室肥厚,与中剂量比索洛尔合用可协同抑制左室重构;5.中国古典音乐治疗通过抑制(β1/cAMP/PKA和α1/PLC/PKC信号通路发挥治疗作用。


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