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FBP1基因与多囊卵巢综合征的相关性研究及IGF2BP2导致胚胎发育阻滞的机制

舒心  
【摘要】:第一部分FBP1基因与多囊卵巢综合征的相关性研究背景:多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄女性中常见的生殖内分泌疾病,以高雄激素血症或多毛、卵巢多囊样改变、稀发排卵为特征,常伴发肥胖、胰岛素抵抗及其他代谢问题[1-2],其中高雄激素血症的临床表现尤为突出,已有研究发现多个基因与PCOS高雄激素血症的发生密切相关[3]。2012年,陈子江课题组通过全基因组关联分析发现PCOS易感基因区域内包含FBPI基因[4],因此,推测FBP1与PCOS的发病可能相关。课题组前期研究发现FBP1在高雄激素条件下培养的小鼠卵泡及颗粒细胞中表达升高[5]。因此,FBP1在PCOS高雄激素血症患者卵泡局部微环境中的作用机制有待进一步研究。目的:检测果糖-1,6-二磷酸酶1(FBP1)基因在多囊卵巢综合征(PCOS)高雄激素血症患者卵巢颗粒细胞中的表达,并评价其临床意义。方法:收集100例PCOS患者,分为PCOS高雄激素血症组和PCOS非高雄激素血症组,和同期58例正常对照患者作为正常对照组,收集卵泡液颗粒细胞,采用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(quantificationalrealtimePCR,qRT-PCR)检测各组卵泡液颗粒细胞中FBP1的表达,并做关联性分析,同时收集患者各项临床指标,进行统计学分析,对患者远期并发症进行评估。结果:肥胖、高血压、代谢综合征等远期并发症的发生率在PCOS高雄激素组中皆高于PCOS非高雄激素组和正常对照组(P0.05)。PCOS高雄激素组的的FINS(P0.05)、HOMA-IR(P0.05)、LH(P0.05)、LH/FSH(P0.05)、AMH(P0.05)、DHE-S(P0.01)、基础卵泡数(P0.01)高于正常对照组和PCOS非高雄激素组。FBP1 mRNA在PCOS高雄激素组患者卵泡液颗粒细胞中的表达高于正常对照组(P=0.002)及非高雄激素组(P=0.038)。PCOS高雄激素组FBP1 mRNA的相对表达量与硫酸脱氢表雄酮(DHE-S)呈正相关(r=0.470,P=0.021)。结论:PCOS高雄激素患者肥胖、高血压、代谢综合征等远期并发症的发生率明显升高,FBP1在PCOS高雄激素血症患者卵泡液颗粒细胞中高表达,其表达量与DHE-S水平呈正相关。第二部分IGF2BP2导致胚胎发育阻滞的机制背景:多囊卵巢综合征(PCOS)患者有明显的不孕症倾向,而导致PCOS患者发生不孕症的原因有很多,其中自然流产占了较大比例。PCOS患者中胰岛素抵抗伴发发病率高达50%~70%[2]。胰岛素样生长因子2 mRNA-binding蛋白2(IGF2BP2)是调节IGF2的翻译上起着关键作用的生长因子,控制胎儿生长和器官形成包括脂肪形成和胰腺发育[6]。白人种群中,基因IGF2BP2的突变将导致二型糖尿病患者出现胰岛素抵抗[7]。以往研究报道,PCOS患者自然流产率明显升高,主要有以下三个原因:(1)子宫内膜容受性下降,(2)卵母细胞质量下降,(3)促排卵药物影响妊娠[8],而其中卵母细胞质量下降可能是由于PCOS患者存在减数分裂和胚胎早期发育相关基因的表达缺陷所致[9]。目的:了解Imp2-/-小鼠生育力及胚胎发育情况,通过对母型-合子型转变(maternal zygote transaction,MZT)过程的深入研究,明确胚胎激活过程母源mRNA的表达情况,并探讨IGF2BP2的作用机制。方法:通过培育和繁殖Imp2--小鼠,观察其繁殖周期,每窝生仔数等相关数据,统计其生育力;固定Imp2-/-小鼠各年龄段卵巢,并进行切片,观察卵巢形态及卵泡发育情况;利用人工授精(in vitro fertilization,IVF)的方法,观察并比较Imp2/-小鼠、Imp2+/-小鼠以及野生型小鼠卵母细胞受精后胚胎的发育情况以及胚胎各时期(1cell、2cell、4cell、8cell、桑椹胚、囊胚)的发育情况;利用人工授精的方法,观察并比较Imp2-/-小鼠和对照小鼠卵母细胞受精前后GV、MⅡ、2 cell时期小鼠母源mRNA的表达情况。结果:Imp2-/-雌鼠生育力明显降低,Imp2-/-雄鼠生育力不受影响;大部分Imp2-/-雌鼠的卵母细胞受精后胚胎发育停滞在二细胞时期;Imp2-/-雌鼠胚胎发育至二细胞时期母源mRNA的下降程度没有对照组明显。结论:Igf2bp2敲除小鼠胚胎发生二细胞阻滞,IGF2BP2在卵母细胞中调节基因组的转录活性,IGF2BP2的缺失会导致母源mRNA降解异常。


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