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具有药物活性喹喔啉、异喹啉酮和咪唑衍生物的合成方法研究

谢彩霞  
【摘要】:含有一个或多个杂原子(N、O或S)的多元环化合物通常被称为杂环化合物。杂环化合物是有机化合物中不可或缺的一部分,具有独特的生物活性。其中,含氮杂环化合物由于其特殊的结构及良好的可修饰性,在生物、药物、农药及材料等领域具有广泛的应用,与人类的生存和生活息息相关。虽然含氮杂环化合物广泛存在于天然产物中,但是由于其提取困难、含量低、结构复杂等原因,大大促进了有机合成化学家们的合成兴趣,因此含氮杂环化合物的合成和修饰一直是有机合成的热点和难点。喹喔啉、异喹啉酮和苯并咪唑骨架化合物及其衍生物是含氮杂环化合物的重要组成,具有优良的药物活性,在人类疾病治疗史上发挥着巨大的作用,因此受到科学家们的青睐,它们的合成方法的研究也被广泛关注。通过对近几年合成方法的研究我们发现,现有的方法存在或多或少的不足之处,如反应温度高,催化剂昂贵,反应步骤复杂及反应效率低等,导致其不能很好地满足生产生活对此类含氮杂环化合物的需求。通过对双齿配体导向C-H键活化构建化合物、I2-DMSO协同氧化体系、Ullmann反应构建C-N键以及CBr4参与C-N键构建等一系列反应热点的持续研究与探索,我们发展了喹喔啉、异喹啉酮和苯并咪唑等化合物新的合成方法,实现了该系列杂环化合物的高效构建与修饰。在绪论部分,我们分别介绍了 I2-DMSO协同氧化体系促进C-C键偶联等在有机合成方面的应用、DMSO在作溶剂和氧化剂的同时,作为合成子参与构建化合物的应用、双齿配体导向过渡金属催化的C-H键活化反应及Ullmann反应在构建特征杂环化合物方面的应用,分别介绍了反应的机理、反应的类型和经典构建杂环化合物的例子。第二章我们介绍了 I2-DMSO协同氧化体系构建喹喔啉化合物的方法。首先我们介绍了喹喔啉化合物的生物活性和应用。该方法以邻苯二胺和安息香衍生物作为底物,12作为促进剂,DMSO作为氧化剂和溶剂,经过氧化、脱水缩合和关环反应,串联一锅法合成了喹喔啉化合物。I2-DMSO构成的协同氧化体系首先将安息香的羟基氧化成羰基,同时生成的碘离子也被DMSO氧化成单质碘,循环参与到反应中。单质碘促进了邻苯二胺和中间体1,2-二羰基化合物的脱水缩合。该方法为喹喔啉化合物的合成提供了一种高效、绿色的新方法。第三章我们首先介绍了吡咯并喹喔啉化合物优良的生物和药物活性,并开发了一种布朗斯特酸促进的通过C-C键断裂构建喹喔啉化合物的策略。该方法以对甲苯磺酸作为促进剂,以2-(1H-吡咯-1-基)苯胺和二苯甲酰甲烷衍生物作为起始原料,通过脱水缩合、分子内亲核取代和布朗斯特酸促进的C-C键断裂反应,串联一锅法合成了吡咯并喹喔啉和吲哚并喹喔啉化合物。不仅1,3-二羰基化合物可以应用于此反应,β-酮酸酯化合物也可以参与反应,C-C键断裂,失去脂基,得到目标化合物。该反应效率高,且当原料为带有脂肪基的1,3-二羰基化合物时,反应可在室温下进行。此外,该反应的副产物为苯乙酮化合物,可以回收利用。第四章我们介绍了乙酸促进的DMSO参与喹喔啉化合物的合成方法。该方法以2-(1H-吡咯-1-基)苯胺作为底物,在当量乙酸的参与下,在120 ℃的反应温度下就可以发生,反应条件简单温和,DMSO作为反应的碳源,廉价易得。此外该方法的底物范围十分广泛,吡咯并喹喔啉、吲哚并喹喔啉、咪唑并喹喔啉和苯并咪唑并喹唑啉等衍生物都可以通过此方法获得,因此该方法为一系列含氮杂环化合物的合成提供了新思路,在方法学上很有应用价值。第五章我们介绍了双齿配体定位钯催化sp2 C-H键活化和分子内亲核加成串联一锅法合成异喹啉酮化合物的方法。异喹啉酮化合物是许多临床药物分子的有效骨架结构,用更廉价的原料,更有效、直接的合成该化合物十分有必要。该方法以8-氨基喹啉定位的苯甲酰胺和α-溴代苯乙酮作为底物,经过sp2 C-H键活化实现芳基sp2碳与sp3碳的偶联反应,并串联分子内亲核加成反应,关环得到异喹啉酮化合物。双齿配体导向的C-H键活化反应是近几年的研究热点,我们将该研究热点应用于杂环化合物的合成,串联一锅法直接合成异喹啉酮化合物,简单、高效、直接,为该类杂环化合物的合成提供了新方法。第六章我们介绍了铜催化Ullmann反应合成1,2-二取代苯并咪唑化合物的方法。二取代苯并咪唑化合物是许多商品化药物的有效骨架结构,其简单高效的合成方法也是科学家们的研究热点,传统合成方法往往需要高温反应、多步反应等。在本方法中,我们利用廉价铜催化剂,以N-取代邻碘苯胺和苯甲酰胺作为底物,将Ullmann反应和分子内亲核加成反应相结合,一锅法合成了 30多个带有不同取代基的1,2-二取代苯并咪唑衍生物,该方法在生物和药物合成中具有潜在的应用价值。第七章的主要内容是CBr4促进的高效一锅法合成N-(1H-苯并咪唑-2-基)苯甲酰胺化合物。该类化合物骨架被证实具有高效的药物活性,但其简单合成方法却少有报道,因此发展一个简单高效无金属催化的绿色合成方法十分必要。在本章中,我们以2-氨基苯并咪唑和苯甲酰乙酸乙酯或甲酯衍生物作为底物,以CBr4作为促进剂,仅在80℃的条件下,通过构建新的C-N键合成了该化合物。易得的原料、简单的操作和极高的原子利用率使得该反应在有机合成和药物合成方面有巨大的应用潜能。


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