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D-环丝氨酸的合成工艺研究

刘虎  
【摘要】:结核病(TB)是一种由结核分枝杆菌(MTB)引起的人畜共患、慢性传染病。在世界范围内,每年新增数百万的结核病患者,是单一传染源造成的十大死亡原因之一。WHO发布的《Global Tuberculosis Report 2018》指出,2017年全球约有130万人死于结核病,有1000万人发展为结核病。我国是WHO列出的30个高结核病负担国家之一,约占全球病例的9%,位列世界第二。近几年,耐药结核病(DR-TB)发展成为了全球性的公共卫生危机,2017年全球共有55.8万人患有利福平耐药结核病,其中82%的患者为耐多药结核病(MDR-TB)。我国耐多药结核病病例约占全球病例的13%,位列世界第二,给我国结核病治疗工作带来巨大威胁,所以耐多药结核病的治疗已迫在眉睫。目前的抗结核病药物几乎都有几十年的用药历史,主要分为一线抗结核病药和二线抗结核病药。一线抗结核药其治疗效果好、毒性较低,能有效治疗大部分结核病病例,主要包括利福平、异烟肼、链霉素。二线抗结核药其治疗效果相对较差、毒性也较大,但可以治疗对一线抗结核药产生抗药性或不能耐受的病例,主要包括对氨水杨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺、利福定。D-环丝氨酸(又称噁唑霉素或氧霉素)属于抗生素类药物,对绝大多数结核杆菌具有很好的抑制作用,并且该药具有较低的耐药性,与其它抗结核药物联合用药也不易产生交叉耐药性。同时,D-环丝氨酸也是中枢神经系统内兴奋性氨基酸NMDA受体的一种特殊调控因子,对治疗心理疾病有很好的辅助疗效。D-环丝氨酸化学合成方法有很多,但存在原料不易得、合成路线复杂、成本高、收率低等问题,因而不适合工业生产。本文针对目前D-环丝氨酸化学合成方法存在的问题而进行了工艺优化,以D-丝氨酸为原料,首先经亚硫酰氯法成甲酯合成中间体Ⅰ(D-丝氨酸甲酯盐酸盐),再经五氯化磷氯代得中间体Ⅱ(3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐);将中间体Ⅱ和盐酸羟胺在氢氧化钠作用下闭环得D-环丝氨酸粗品,再用浓氨水溶解粗品后用冰醋酸调溶液pH值,使其析出得D-环丝氨酸纯品。在D-丝氨酸甲酯盐酸盐的合成过程中,对亚硫酰氯和D-丝氨酸的投料摩尔比、反应温度和时间等条件进行了优化,使其收率达到在98.5%以上,比旋度控制在-4.7~4.8之间。在3-氯-D-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成过程中,对五氯化磷和中间体Ⅰ的投料比、反应温度和时间等条件进行了优化,使其收率保持在95.0%左右。在D-环丝氨酸的合成过程中,对盐酸羟胺和中间体Ⅱ的投料比、氢氧化钠和中间体Ⅱ的投料比、中间体Ⅱ投料时的温度、环合反应温度和时间、析晶pH、温度和时间进行了优化,使其收率保持在80.0%左右,含量不低于92.0%,比旋度控制在+108°~+114°之间。在D-环丝氨酸的精制过程中,对其溶剂种类、溶剂加入倍数、析晶温度和时间等进行了优化,使精制收率达到70.0%左右,含量不低于99.7%。在小试工艺的基础上做了百克级别的工艺放大研究,通过三批放大实验,其各步的收率和质量稳定可靠,并且和小试的情况基本一致,重现性良好,并没有因为反应规模的扩大而发生明显的变化,为D-环丝氨酸的工业化放大生产奠定了基础。


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