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尼可地尔通过开放mitoK_(ATP)对缺血再灌注时冠脉微循环的影响及可能机制的研究

户克庆  
【摘要】:研究背景急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)作为冠心病的重要组成部分,已经成为人类全因死亡的重要原因。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI),目前已成为ACS患者的有效治疗方法,能够有效恢复心肌灌注,缓解症状,改善临床预后。然而,尽管PCI技术不断成熟和改进,仍有部分患者未能在PCI治疗中获益,反而出现PCI术后无复流和低灌注,即心肌无复流(myocardial no-reflow,MNR)现象。MNR发生的具体机制尚不清楚,目前认为MNR现象是心肌缺血/再灌注损伤、微循环障碍的一种表现形式。MNR是ACS患者PCI术后近期和远期预后不良,以及主要心血管不良事件发生的强烈预测因子。如何有效预防MNR是临床心脏病专家迫切需要解决的问题。临床研究发现,PCI术前或术中冠脉内给予血管扩张剂硝酸甘油、尼可地尔、硝普纳、维拉帕米、地尔硫卓等可能减少无复流现象发生。尼可地尔同时具有类硝酸酯样及ATP敏感性钾通道(KATP)开放剂的双重作用,可显著改善冠脉微循环。近十年来,多位学者尝试静脉或冠脉内应用尼可地尔改善PCI术中冠脉微循环及心肌灌注,减轻心肌缺血再灌注损伤。急性心肌梗死患者行急诊PCI术前应用尼可地尔,可显著改善其冠脉血流、减少室性心律失常的发生,并可提高左室功能。虽然目前尚缺乏大规模、多中心、双盲对照临床研究数据,但多数临床研究显示,与硝酸甘油相比,尼可地尔能够更好的纠正冠脉无复流,增加心肌灌注,改善心脏功能。除了通过扩张冠脉微血管外,尼可地尔是否还通过其他作用机制改善PCI相关的心肌灌注障碍?目前尚不明确。为探讨尼可地尔改善PCI术后心肌灌注的可能作用机制,本研究纳入拟行PCI治疗的ACS患者,PCI术前经冠脉内给予尼可地尔,与未应用尼可地尔患者相比,观察PCI术前和术后炎症相关指标表达的动态变化情况,并采用蛋白组学分析方法筛查尼可地尔改善心肌灌注的可能分子作用机制。研究目的1.观察PCI术前经冠脉内给予尼可地尔对PCI术后炎症反应的影响;2.蛋白组学分析筛查冠脉内给予尼可地尔改善PCI术后心肌灌注的可能分子机制。研究方法1.研究人群:(1)入选标准:①年龄30-80岁的ACS患者;②冠脉造影证实冠脉中重度狭窄(75%),并拟行PCI术。(2)排除标准:①肝功能损伤:谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)高于正常值上限3倍及以上;②肾功能不全:血清肌酐水平2.5mg/d1(221umol/L);③罹患恶性肿瘤患者;④原发性或继发性血小板减少或功能障碍者;⑤中重度贫血患者:血红蛋白90g/L;⑥既往有PCI或冠脉搭桥病史;⑦急性心力衰竭;⑧复杂冠脉病变(左主干病变、分叉病变、严重钙化病变);⑨对尼可地尔过敏者。2.研究分组:冠脉造影前,向所有拟入组的ACS患者及家属告知研究的目的、方案,征得同意并签署知情同意书后,进行基础信息采集,并严格按照操作规程进行冠脉造影检查。根据冠脉造影结果决定是否需要行PCI术,拟行PCI术的患者纳入本研究,并按照1:1的原则随机分为尼可地尔组和对照组:(1)尼可地尔组(n=30):行PCI术前在拟处理冠脉内给予尼可地尔2mg弹丸式注射1次;(2)对照组(n=30):PCI术前冠脉内给予相等体积生理盐水注射1次;3.检测指标(1)血液学炎症指标所有患者均分别于PCI术前、术后24小时及术后7天留取静脉血15ml,离心后冻存于-80℃冰箱,检测各时间点炎症因子表达水平。炎症因子指标包括:TNF-α、IL-6、IL-1β、VCAM-1、ICAM-1、CXCL-1、CXCL-2、MCP-1、IL-18、IL-10、IL-19、IL-33、IL-1RA。(2)蛋白组学分析随机选取尼可地尔组及对照组各3例患者的PCI术前和术后24小时的血清进行蛋白组学分析,将术后蛋白表达倍数变化(fold change,FC)2或FC0.5作为差异表达蛋白(Differentially expressed proteins,DEPs)的统计标准,筛选出DEPs,对DEPs行基因本体(GO)分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)分析。4.统计学分析计量资料以均数土标准误表示。两组间同一时间点相关指标比较采用独立t检验;同组两个时间点间相关指标比较采用配对t检验;多样本比较采用单因素方差分析,组间差异两两比较当方差齐时采用LSD(least significant difference)法,方差不齐时采用Dunnett T3法。计数资料以百分数表示,采用卡方检验分析,n40时,采用Fisher's Exact Test。P0.05认为有统计学意义。所有统计学资料均采用 SPSS 16.0(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)软件包分析。研究结果1.PCI术前炎症因子表达水平PCI术前,对照组和尼可地尔组患者在各促炎症因子及抗炎因子表达水平上均两组间无统计学差异(P0.05);2.PCI术后炎症因子表达水平变化(1)对照组:与PCI术前相比,对照组在PCI术后24小时TNF-α、IL-6、IL-1β、VCAM-1、ICAM-1等促炎症因子表达水平显著升高,而抗炎因子IL-33、IL-10、IL-19表达水平显著降低(P0.05);在PCI术后7天时,促炎因子中IL-6、VCAM-1、ICAM-1仍呈持续高表达,而抗炎因子IL-33、IL-10、IL-19表达水平仍显著降低。(2)尼可地尔组:PCI术后24小时,尼可地尔组促炎症因子表达水平与PCI术前相比无显著变化,抗炎因子IL-10表达水平较术前显著升高(P0.05)。3.PCI术后,两组炎症因子表达水平比较尼可地尔组在PCI术后24小时时促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β、VCAM-1、ICAM-1、CXCL-2、MCP-1表达水平显著低于对照组同时间点炎症因子表达水平。4.蛋白组学分析结果(1)与PCI术前相比,PCI术后对照组中有53个蛋白表达显著变化,包括39种蛋白表达显著上调和14种蛋白显著下调;冠脉内预防性应用尼可地尔可逆转这些蛋白的异常表达。对两组间差异表达蛋白进行生物信息分析,基因本体论(GO)分析显示这些蛋白主要分布在胞外区域,即多为分泌蛋白;KEGG富集分析显示,这些差异表达的蛋白多富集在炎症相关信号通路。这提示调节炎症-免疫反应可能是尼可地尔预防心肌无复流、保护冠脉微循环的重要机制。结论1.PCI术后致炎因子表达水平显著增高,而抗炎因子表达水平显著降低,提示PCI术后机体炎症反应增强;2.PCI术前冠脉内应用尼可地尔可显著抑制促炎因子的表达,而升高抗炎因子的表达,这提示预防性应用尼可地尔可调节PCI术后机体炎症反应水平;3.蛋白组学分析发现预防性冠脉内应用尼可地尔可调节PCI术后炎症相关通路蛋白表达,提示尼可地尔调节PCI术后炎症反应可能是其预防心肌无复流、改善冠脉微循环的重要机制。研究背景临床研宄发现预防性应用尼可地尔可显著减少PCI术中冠脉无复流的发生。尼可地尔改善冠脉微循环的具体机制,目前尚不明确。论文I中,我们发现,PCI术后炎症反应增强,预防性应用尼可地尔可显著降低多种促炎因子表达,同时增加抗炎因子表达水平。采用蛋白组学分析进一步筛查其可能的机制,发现PCI术后对照组中有53个蛋白表达显著变化,包括39种蛋白表达显著上调和14种蛋白显著下调;冠脉内预防性应用尼可地尔可逆转这些蛋白的异常表达。对两组间差异表达蛋白进行生物信息分析,结果显示这些蛋白多为分泌蛋白,且多富集在炎症相关信号通路。这提示调节炎症-免疫反应可能是尼可地尔预防心肌无复流、保护冠脉微循环的重要机制。那么,尼可地尔调节缺血再灌注后炎症反应的具体分子机制是什么呢?心肌无复流(myocardial no-reflow,MNR)是心肌缺血/再灌注损伤微循环障碍的一种表现形式。冠脉微血管结构或功能障碍、局部代谢改变如氧自由基作用、炎症以及微循环机械栓塞、冠脉痉挛等均有参与。其中炎症-氧化应激机制在MNR发生发展中扮演着关键角色。心肌缺血时,氧自由基清除系统功能减弱甚至消失,再灌注后活性氧类(reactive oxygen species,ROS)通过多种途径爆发式产生,超过了抗氧化防御系统的清除能力,导致ROS大量堆积。ROS可通过多途径导致MNR,如促进黏附因子表达、激发炎症反应等。血管内皮细胞被覆血管内表面,内皮的完整性和功能对冠脉微循环的发生发展和转归具有极其关键的作用。因此,千预氧化应激-炎症反应,保护血管内皮功能,有可能是预防和处理缺血再灌注时MNR现象的重要环节。线粒体呼吸链是ROS最主要的来源,占ROS来源的90%以上。正常情况下,机体自由基的生成受到抗氧化应激系统的严格调节,被控制在较低水平。缺血再灌注时,大量的ROS通过多个途径爆发产生,内源性的清除系统难以负荷,从而造成活性氧在体内积聚,引起氧化损伤。这提示线粒体在氧化应激反应中的核心位置。近年来研宄发现,线粒体膜上存在一种ATP敏感性钾离子通道(mitoKATP)参与调节氧自由基的生成。尼可地尔对细胞膜及线粒体ATP敏感性钾通道均有开放作用。它作用于心肌细胞mitoKATP,通过减轻线粒体内Ca2+超载,调节氧自由基生成,线粒体基质肿胀和呼吸链优化,抑制细胞凋亡等途径,减少缺血再灌注心肌损伤,具有药物预适应的心肌保护作用。因此,我们提出以下假说:尼可地尔通过作用于血管内皮细胞mitoKATP,调节缺血再灌注后内皮细胞的氧化应激-炎症反应,减轻内皮细胞损伤。这可能是尼可地尔减轻缺血再灌注后MNR、保护冠脉微循环的重要机制。研究目的1.观察尼可地尔对血管内皮细胞缺氧/复氧后细胞功能、氧化应激-炎症反应的影响;2.阐明尼可地尔调节血管内皮细胞缺氧/复氧后细胞功能和氧化应激-炎症反应的可能分子机制。研究方法1.体外培养人脐静脉内皮细胞;2.采用缺氧/复氧细胞模型体外模拟缺血再灌注:将HUVECs细胞接种于6孔板中培养24小时,更换950ml/LN2、50ml/L C02饱和的D-hanks液后,置于三气孵箱中(含94%N2、5%C02及1%02,37°C)为缺氧,模拟缺血,设置缺氧时间为2小时(2hrs)。2小时后从三气畔箱中取出培养板,放回正常孵箱(20%2、5%C02,75%N2,37°C),即为复氧,模拟再灌注,设置复氧时间为4hrs。即缺氧2hrs/复氧4hrs。3.细胞分组:①正常对照组(Control组);②缺氧复氧对照组(H/R组):缺氧2hrs/复氧4hrs;③尼可地尔组(Nic组):在缺氧开始前先给予尼可地尔lOOpM孵育2hrs,然后进行缺氧2hrs/复氧4hrs;④尼可地尔+5-羟葵酸组(Nic+5-HD组):在缺氧开始前先用5-HD 500jiM孵育2小时,再加入尼可地尔lOOpM继续孵育2hrs,然后再进行缺氧2hrs/复氧4hrs;⑤PI3K抑制剂LY294002+尼可地尔组(Nic+LY):采用PI3K特异性抑制剂LY294002(IO^iM)预处理细胞2小时,再加入尼可地尔100|iM继续孵育2hrs,然后进行缺氧2hrs/复氧4hrs,观察相应检测指标变化。实验结束后,分别收集细胞上清液和细胞,-80°C冻存留待后续检测。(4)检测指标①内皮细胞活力检测:采用CCK-8细胞活力检测法;②内皮细胞通透性:检测内皮细胞单层对白蛋白通透性大小,以内皮细胞单层对白蛋白通透性大小用通透系数Pa表示③氧化应激水平检测:收集各组细胞的细胞上清,采用硫代巴比妥酸法测定细胞上清中丙二醛(MDA)含量,黄嘌呤氧化酶法测定细胞上清中超氧化物歧化酶(SOD)活性。④炎症因子表达水平检测采用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法检测各组细胞上清中炎症因子肿瘤坏死因子a(Tumornecrosis factor-a,TNFa)、白介素-ip(interleukin-ip,IL-ip)、IL-6的表达水平。⑤PI3K7Akt信号通路分子检测:各组细胞干预结束后收集细胞并提取蛋白,采用蛋白免疫印迹法(westernblot)检测PI3K、Akt总蛋白和憐酸化蛋白表达水平。(5)统计学分析计量资料以均数±标准误表示。多样本比较采用单因素方差分析;组间差异两两比较:当方差齐时采用LSD(least significant difference)法;方差不齐时采用DunnettT3法。所有统计学资料均采用SPSS 16.0(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)软件包分析。尸0.05认为具有统计学意义。研究结果1.尼可地尔对HUYECs缺氧/复氧后细胞存活率的影响与正常对照组相比,缺氧/复氧组细胞存活率较正常对照组显著下降;尼可地尔预处理,可显著提高细胞存活率(尸0.05,vs.H/R);5-HD预处理细胞后,尼可地尔提高缺氧/复氧后细胞存活率的作用被显著抑制。这提示尼可地尔对HUVECs缺氧/复氧后细胞活力的保护作用主要由其对mitoKATP的开放介导。2.尼可地尔对缺氧/复氧后HUVECs内皮细胞通透性的影响与对照组相比,缺氧/复氧组内皮细胞对白蛋白的通透性显著增加;采用不同剂量尼可地尔(50|aM-200KM)预处理细胞2hrs,均可显著减轻内皮细胞对白蛋白的通透性,在lOOM达到最大作用;mitoKATP特异性阻断剂5-HD500^M预处理细胞,可显著抑制尼可地尔改善HUVECs缺氧/复氧后细胞通透性的作用。这提示尼可地尔对HUVECs缺氧/复氧后细胞通透性的保护作用主要通过其开放mitoKATP所介导。3.尼可地尔对HUVECs缺氧/复氧后氧化应激作用的影响与正常对照组相比,缺氧2小时后细胞上清中MDA表达水平显著增加,SOD显著降低;复氧后,细胞上清中MDA含量较缺氧时增加更为显著,同时SOD水平较缺氧时降低更为显著。这提示缺氧/复氧后HUVECs氧化应激反应増加,抗氧化能力下降。采用不同剂量尼可地尔(5(HiM-200|aM)预处理HUVECs,均可显著降低细胞上清中MDA表达水平,增加SOD表达水平,提示尼可地尔可以减轻缺氧/复氧后HUVECs氧化应激水平,提高抗氧化能力。采用mitoK^rp特异性阻断剂5-HD预处理细胞后,尼可地尔降低MDA表达和提高SOD表达水平的作用均被显著抑制,提示尼可地尔减轻HUVECs氧化应激作用主要通过其开放mitoKATP介导。4.尼可地尔对HUVECs缺氧/复氧后炎症因子表达的影响与正常对照组相比,缺氧2hrs后细胞上清中炎症因子TNF-cu IL-lp、IL-6表达水平均显著升髙;复氧1小时后细胞上清中上述三种炎症因子表达水平均较未复氧组进一步升高,且随复氧时间延长在5小时内表达水平呈进一步上升趋势。这提示缺氧/复氧后,HUVECs炎症反应增强。采用不同浓度尼可地尔(50^iM-20(HiM)预处理HUVECs,可显著降低HUVECs缺氧/复氧后炎症因子表达,其中尼可地尔50PM即可显著降低HUYECs缺氧/复氧后细胞上清中TNF-ct和IL-1P水平,尼可地尔lOO^M可显著降低HUVECs缺氧/复氧后细胞上清中IL-6含量。这提示尼可地尔对HUVECs缺氧/复氧后炎症因子表达具有显著抑制作用。采用5-HD预处理细胞组,TNF-ou IL-ip、IL-6三种炎症因子表达水平均较尼可地尔组显著增加,与缺氧/复氧组相比无统计学差异。这提示尼可地尔对HUVECs缺氧/复氧后炎症因子表达的抑制作用主要通过开放mitoKATP介导。5.尼可地尔对HUVECs缺氧/复氧后PI3K/Akt磷酸化的影响与正常对照组相比,HUVECs缺氧2hrs/复氧4hrs后细胞中PI3K和Akt磷酸化水平均被显著抑制(P〇.〇5);尼可地尔预处理后,细胞中PI3K和Akt磷酸化水平较H/R组相比显著增高(P0.05),提示尼可地尔预处理可减轻缺氧/复氧对HUVECs PI3K和Akt憐酸化水平的抑制作用。采用5-HD预处理细胞,细胞中PI3K和Akt憐酸化水平较正常对照组和尼可地尔组均显著降低。这提示PI3K/Akt可能是尼可地尔调节HUVECs缺氧/复氧后氧化应激-炎症反应的重要途径。6. PI3K/Akt途径在尼可地尔调节HUVECs缺氧/复氧后氧化应激炎症反应中的作用采用PI3K抑制剂LY294002预处理细胞,细胞上清中MDA水平较尼可地尔组显著增加,SOD水平较尼可地尔组显著降低;炎症因子TNF-a、IL-lp、IL-6表达水平均较尼可地尔组显著增加(尸〇.〇5),与缺氧/复氧组相比无统计学差异(P0.05)。这提示尼可地尔调节HUVECs缺氧/复氧后氧化应激-炎症反应作用通过PI3K/Akt途径介导。结论1.缺氧/复氧可显著降低HUVECs活力、增加细胞通透性,预防性应用尼可地尔可显著改善HUVECs缺氧复氧后细胞存活率和细胞通透性;2.缺氧/复氧后HUVECs氧化应激水平显著增加、抗氧化能力降低,尼可地尔预处理可显著降低HUVECs缺氧/复氧后氧化应激水平、提高抗氧化能力;3.缺氧/复氧后HUVECs表达炎症因子显著増加,尼可地尔预处理可显著抑制HUVECs缺氧/复氧后炎症因子表达;4.尼可地尔调节HUVECs缺氧/复氧后细胞功能的可能机制为:尼可地尔通过开放mitoKAip、促进PI3K/Akt磷酸化,抑制缺氧/复氧后细胞氧化应激-炎症反应。


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