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ZHX2通过靶向p38MAPK信号通路抑制肺癌发生和发展的研究

田旭东  
【摘要】:研究背景肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,也是世界范围内最常见的癌症死亡原因。尽管治疗有所进步,但它仍然是一种高侵袭性和致命的疾病。肺癌一般进展到晚期才诊断出来。因此,需要更多的研究来阐明其内在的分子机制,最终开发出理想的预后标志物和治疗方法。ZHX家族是一个由ZHX1、ZHX2和ZHX3三个成员组成的转录因子家族。这三个基因在许多组织中表达并定位于细胞核,在许多研究中被报道为抑癌基因。ZHX2是一种重要的转录抑制因子,它包含两个锌指结构基序和五个同源域。ZHX2可促进细胞周期抑制并参与肿瘤发生,而ZHX2水平与肿瘤的进展及不良预后相关。此外,ZHX2可能影响癌细胞耐药。已有研究报道,人肝癌中发现了ZHX2基因缺陷,而ZHX2基因缺陷是肝癌进展的早期事件。与邻近的非肿瘤组织相比,人肝癌组织中ZHX2的表达始终较低,且ZHX2表达降低与患者肝细胞增殖及生存时间缩短有关。同时,在体内外实验中,ZHX2过表达抑制了肝癌细胞的增殖和肿瘤异种移植物的生长。ZHX2是肝癌发生发展过程中肝脏基因调控的重要调控因子,并且可以抑制甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)的分泌,提示ZHX2的缺乏与AFP的活化有关。多发性骨髓瘤患者外周血淋巴细胞中ZHX2 mRNA的表达较正常人低。ZHX2水平失调会增加多发性骨髓瘤事件的风险。ZHX2缺失与多发性骨髓瘤较差的预后相关,而高表达的ZHX2与较好的药物应答和较长的生存期相关。高剂量化疗后,高表达的ZHX2预示着更好的反应和更长的生存期。作为一种肿瘤抑制因子,ZHX2在肿瘤发生发展中的作用越来越受到重视。然而,关于ZHX2在肺癌进展中的研究较少。本研究探讨了 ZHX2与肺癌的关系。我们设计了一系列实验来验证我们的假设,即ZHX2可能抑制肺癌的进展,并探索其内在的分子机制。目的本研究旨在分析ZHX2在肺癌中的表达情况及与患者预后的关系,探究ZHX2对肺癌的影响及其参与的分子机制,为临床诊断、治疗及预后评估肺癌提供可靠的理论基础和新的方向。方法本研究主要探讨ZHX2在肺癌中的功能及具体作用机制。本研究主要分为两部分,第一部分主要探究ZHX2在肺癌中的表达及意义。首先,RNA-seq分析肺癌组织及癌旁组织中的基因表达差异,发现ZHX2在肺癌中表达下调,但是p38MAPK信号通路相关基因表达上调;qPCR进一步确认测序结果,证明测序结果的可靠性。其次,TCGA数据库分析肺癌中ZHX2与MMP-9的表达具有负相关性,又通过KEGG信号通路整合分析发现p38MAPK信号通路在肺癌中存在异常,因此推测ZHX2可能会通过抑制p38MAPK信号通路抑制肺癌的发生和发展。之后,肺癌样本分析ZHX2、MMP-9以及p38MAPK磷酸化的表达情况(qPCR、WB和IHC等),进一步证明ZHX2和p38MAPK信号通路在肺癌中的关系。最后,通过TCGA数据库分析这几个基因的表达与患者生存时间的关系通过在病人样本中的分析,可以初步判断ZHX2通过靶向p38MAPK信号通路抑制肺癌的发生。进而引出第二部分的ZHX2表达对肺癌细胞系生物学功能的研究。第二部分主要探究ZHX2通过靶向p38MAPK信号通路抑制肺癌细胞的增殖。首先,我们检测了几种肺细胞系中ZHX2的表达,找到一个ZHX2低表达的肺癌细胞系作为研究对象。之后,我们在ZHX2低表达的细胞系中过表达ZHX2,检测ZHX2过表达对细胞增殖、凋亡、侵袭和转移以及肿瘤形成的影响。结果在第一部分研究中,为了分析肺癌中的基因表达谱,我们选择了三对肺癌组织及对应的癌旁组织行RNA-seq,通过二代测序和生物信息学分析检测肺癌组织与其对应的癌旁组织中的基因表达差异。通过分析,我们发现ZHX2在肺癌组织中呈低表达,而p38MAPK信号通路的相关靶基因c-Myc、ETS1、MMP-9、MEF2和Stat1等在肺癌组织中呈高表达。为了进一步证明RNA-seq测序结果的可靠性,我们通过qPCR进一步验证了 RNA-seq中基因表达差异的基因。结果发现,与RNA-seq测序结果一致,ZHX2在肺癌组织中表达下调,而p38MAPK信号通路的相关靶基因c-Myc、ETS1、MMP-9、MEF2和Stat1等在肺癌组织中表达上调,且差异具有统计学意义(p0.05)。随后,我们利用KEGG信号通路分析预测了不同基因在与癌症相关信号通路中的富集情况。结果发现,p38MAPK信号通路在肺癌组织中是激活最明显的信号通路之一,此外还包括TGF-β信号通路、EGFR信号通路等。由于RNA-seq测序发现ZHX2在肺癌中表达下调,而p38MAPK信号通路相关靶基因在肺癌中表达上调,因此,我们推测在肺癌中,ZHX2的表达下调可能会导致p38MAPK信号通路的激活,进而促进肺癌的发生。之前的测序研究发现ZHX2在肺癌中呈低表达,p38MAPK信号通路的相关靶基因c-Myc、ETS1、MMP-9、MEF2和Stat1等在肺癌中呈高表达,通过qPCR检测同样发现了这一现象。为了证明两者之间存在协同性,我们首先通过TCGA数据库分析了肺癌中ZHX2和p38MAPK信号通路的相关靶基因MMP-9的mRNA表达情况。结果发现,与对应的癌旁组织相比,ZHX2在肺癌中的确呈低表达,而MMP-9在肺癌中呈高表达,且差异具有统计学意义(p0.05)。通过进一步的分析,我们发现ZHX2和MMP-9的表达的确存在负协同性。之后,我们利用TCGA数据库分析了 ZHX2和MMP-9表达与肺癌患者总体生存时间的关系。结果发现,ZHX2高表达的患者总体生存时间显著高于ZHX2低表达的肺癌患者,而MMP-9高表达的患者总体生存时间显著低于MMP-9低表达的肺癌患者,且差异具有统计学意义(p0.05)。这表明,在肺癌中,ZHX2的表达下调可能通过激活p38MAPK信号通路促进肺癌的发生,影响患者的生存和预后。通过前面测序和数据库分析,我们初步证明了 ZHX2和p38MAPK信号通路靶基因在肺癌中的表达情况。为了对测序结果做进一步验证,我们通过Western-blot和免疫组化等生物学手段对临床收集的肺癌组织及对应的癌旁组织进行分析。结果发现,与对应的癌旁组织相比,ZHX2在肺癌组织中呈低表达,而肺癌中p38MAPK的磷酸化水平显著增高,MMP-9在肺癌组织中呈高表达,这表明在肺癌组织中的确存在p38MAPK信号通路的异常激活。在第二部分研究中,为了探究ZHX2在肺癌中的功能以及作用机制,我们首先检测了 ZHX2在人肺细胞中的表达。我们检测了人正常肺上皮细胞BEAS-2B细胞、人非小细胞肺癌A549、H1975、HCC827四种细胞系中ZHX2 mRNA表达水平。结果发现,非小细胞肺癌A549、H1975、HCC827中ZHX2的表达显著低于正常肺上皮细胞BEAS-2B细胞,且差异具有统计学意义(p0.05)(。其中,A549中ZHX2的表达最低。因此,在后续实验中我们选择A549作为研究对象进行后续研究。随后,我们检测了 ZHX2表达对细胞增殖、迁移和侵袭的影响。我们利用CCK-8试验检测ZHX2表达对细胞增殖的影响。结果发现,与对照组和NC组相比,ZHX2组和ZHX2+Ani组的ZHX2 mRNA表达明显增加,且差异具有统计学意义(p0.05)。与对照组和NC组相比,ZHX2组和SB组的增殖、迁移和侵袭能力明显降低,且差异具有统计学意义(p0.05)。此外,与ZHX2组相比,SB组细胞增殖、迁移和侵袭能力无明显变化,差异不具有统计学意义(p0.05);而ZHX2+Ani组细胞增殖、迁移侵袭能力明显增加,且差异具有统计学意义(p0.05)。这表明ZHX2的表达能够抑制细胞的增殖、侵袭和转移,而p38MAPK的激活能够逆转ZHX2的抑制作用。我们检测了 ZHX2表达对细胞凋亡的影响我们利用Annexin V试验检测细胞凋亡。结果发现,与对照组和NC组相比,ZHX2组和SB组细胞凋亡率显著增高,凋亡相关蛋白表达均显著升高,且差异具有统计学意义(p0.05)。与ZHX2组相比,SB组细胞凋亡率和凋亡相关蛋白Bax、Cleaved caspase-3以及Cleaved caspase-9表达无显著变化,差异不具有统计学意义(p0.05);而ZHX2+Ani组细胞凋亡率和凋亡相关蛋白的表达均明显降低,且差异具有统计学意义(p0.05)。这些结果表明,ZHX2的表达可以促进人肺癌细胞的凋亡,而p38MAPK的激活能够抑制ZHX2的促凋亡作用。我们检测了 ZHX2表达对细胞内p38MAPK信号通路相关蛋白表达的影响。与对照组和NC组相比,ZHX2组和SB组MMP-9蛋白表达明显下调,p-P38 MAPK/P38 MAPK表达明显降低,且差异具有统计学意义(p0.05)。与 ZHX2 组相比,SB 组 MMP-9 蛋白和 p-P38 MAPK/P38 MAPK 表达无显著变化,差异不具有统计学意义(p0.05);而ZHX2+Ani组MMP-9蛋白表达明显上调,p-P38 MAPK/P38 MAPK表达明显上调,且差异具有统计学意义(p0.05)。结果表明,ZHX2的表达可以抑制p38MAPK信号通路,而p38MAPK激动剂能够逆转ZHX2的抑制作用。我们利用裸鼠皮下成瘤模型检测ZHX2表达对肿瘤形成的影响,利用Tunel染色法检测肿瘤中细胞的凋亡情况。结果发现,与对照组和NC组相比,ZHX2组和SB组的肿瘤生长速度明显减慢,肿瘤体积和重量明显减少,PCNA阳性细胞在肿瘤组织中的比例明显降低,而凋亡指数明显升高,且差异具有统计学意义(p0.05)。与ZHX2组相比,SB组的肿瘤生长和细胞凋亡没有明显变化,差异不具有统计学意义(p0.05);而ZHX2+Ani组肿瘤生长速度明显加快,肿瘤体积和重量明显增加,PCNA阳性细胞在肿瘤组织中的比例明显增加,而凋亡指数显著降低,且差异具有统计学意义(p0.05)。这些结果表明,ZHX2表达可以抑制肿瘤生长,促进细胞凋亡,而p38MAPK激动剂能够逆转这一过程。我们检测了在小鼠肿瘤组织中的表达ZHX2和p38MAPK信号通路相关蛋白。结果发现,与对照组和NC组相比,ZHX2组和ZHX2+Ani组中ZHX2蛋白的表达明显增加,且差异具有统计学意义(p0.05)。与对照组和NC组相比,ZHX2组和SB组MMP-9蛋白表达明显下调,p-P38 MAPK/P38 MAPK表达明显降低,且差异具有统计学意义(p0.05)。与ZHX2组相比,SB组MMP-9蛋白和p-P38 MAPK/P38 MAPK表达无显著变化,差异不具有统计学意义(p0.05);而ZHX2+Ani组MMP-9蛋白和p-P38 MAPK/P38 MAPK表达显著上升,且差异具有统计学意义(p0.05)。这些结果提示,ZHX2通过抑制p38MAPK信号通路,抑制肺癌细胞增殖,促进肺癌细胞凋亡。结论HX2在肺癌中呈异常低表达,且与患者的预后有关。在肺癌中,ZHX2通过抑制p38MAPK信号通路促进细胞的凋亡,抑制细胞的增殖、侵袭和转移以及肿瘤的形成。因此,ZHX2可以作为肺癌治疗的潜在靶点。


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