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壳多糖酶-3样蛋白1在终末期肾病失功的自体动静脉内瘘中的表达及机制研究

孔祥雷  
【摘要】:研究背景和目的:血液透析为终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)患者主要的透析方式,功能良好的透析通路是进行血液透析治疗的首要条件。透析通路被誉为血液透析患者的“生命线”。自体动静脉内瘘(autologous arteriovenous fistula,AVF)相比于中心静脉导管及移植物内瘘,具有感染率低、并发症少等优点,为血液透析患者首选透析通路。随着透析龄的延长,AVF的失功始终是困扰广大血液透析患者及医务人员的难题,寻找AVF失功的危险因素,对于干预和预防内瘘失功至关重要。如何降低AVF的失功并保持其功能通畅,是肾脏科医生尤其是透析通路医生面临的重要课题。多种致病因素包括炎症、氧化应激、剪切应力、穿刺损伤等触发一系列细胞因子级联反应和血管重构,促进细胞增殖和迁移,常发生吻合口及近吻合口静脉流出道血管狭窄而导致AVF的失功,其狭窄的病理表现为静脉内膜增生(neointimal hyperplasia,NIH)。目前NIH的发生机制尚未完全阐明。因此,进一步探讨NIH发生机制和寻找AVF失功的生物标志物及合适的干预靶点具有重要的临床意义。壳多糖酶-3样蛋白1(chitinase-3-like protein 1,CHI3L1)是新近发现的促炎症蛋白。激活的人巨噬细胞(macrophage,Mφ)、平滑肌细胞(smooth muscle cells,SMCs)以及中性粒细胞等均能分泌CHI3L1。CHI3L1是具有多功能分泌的蛋白,可以促进细胞的增殖及分化。研究显示,ESRD患者血清CHI3L1水平升高,且CHI3L1水平增加可以预测ESRD患者的全因死亡。我们前期研究发现,失功的AVF静脉流出道血管组织病理显示NIH显著,细胞成分除了排列紊乱的内皮细胞外主要还包括Mφ和SMCs。CHI3L1与AVF的功能状态之间的关系尚无相关研究,且CHI3L1在Mφ和SMCs之间有无联系,目前尚不清楚。另外国内外小型动物内瘘模型的建立及内瘘失功的机制研究均处于探索阶段。鉴于国内外内疹失功的研究现状,该课题主要研究目的如下:第一部分:通过回顾性队列研究评估AVF建立后的通畅率及通过危险因素模型的建立来探讨AVF失功的影响因素;第二部分:建立生物样本库,通过前瞻性队列研究来探讨血清学标志物CHI3L1对AVF早期失功的预测价值;第三部分:应用尿毒症患者AVF手术时获取的血管组织进行分析,探讨内瘘建立前后静脉血管组织的病理变化;同时建立腺嘌呤诱导的肾衰竭大鼠模型,并进一步建立腹主动脉腔静脉自体内瘘(ACF)动物模型来探讨NIH的发生发展,并与尿毒症患者NIH的发生情况作对比研究;进一步探讨CHI3L1在NIH中的表达及相关机制。研究方法:第一部分:从2013年1月到2016年6月在我院肾病学科住院的418例ESRD患者初次行AVF的患者建立回顾性队列人群,收集入组患者年龄、性别、用药史、生化指标等临床资料,应用Kaplan-Meier生存曲线计算AVF通畅率;Cox多因素回归分析探讨影响AVF失功的危险因素;第二部分:建立生物样本库及人群队列,进行前瞻性队列研究,纳入从2018年1月13日到2019年4月18日在我院肾病学科诊治的109例ESRD患者为研究对象,随访中位时间为15个月。临床资料包括(年龄和性别)、原发病、合并症(高血压和糖尿病),药物应用情况(叶酸和他汀类药物)等。通过ELISA方法检测血清CHI3L1水平。AVF早期失功定义为在AVF最初应用的3个月内不能完成充分透析(狭窄导致流量不足或血栓形成导致闭塞)。应用受试者工作曲线(ROC)来评价CHI3L1预测AVF早期失功的能力(包括曲线下面积、截断值、敏感性及特异性分析)。应用Kaplan Meier生存曲线来探讨AVF 6个月、12个月、18个月和24个月的初级通畅率,log-rank检验分析不同CHI3L1组间AVF预后情况,应用Cox多因素模型分析CHI3L1与AVF失功的关系;第三部分:临床上选取尿毒症患者血管组织标本,留取AVF术前流出道静脉及内瘘失功行手术重建的流出道静脉组织作对照研究,行血管病理学分析。选择20只成年雌性SD大鼠纳入实验研究,其中10只作为手术实验组,10只作为对照组。对照组给予标准饮食,手术实验组给予0.75%腺嘌呤饮食4周,建立肾衰竭模型,然后建立ACF。检测血清肌酐及尿素氮水平,评估肾脏功能。应用多普勒超声评估ACF通畅性(直到术后6周),并行肾脏病理学染色及血管组织病理学分析。通过免疫组化、免疫印迹及免疫荧光共染色等方法探讨CHI3L1在NIH中的表达及相关机制。研究结果:第一部分:(1)该研究人群平均年龄为54.5±14.5岁(从18岁到87岁),59.8%为男性。在ESRD的病因中慢性肾小球肾炎占39.0%,男性比女性有较高水平的血红蛋白、血白蛋白、血肌酐、尿酸及较高比例的糖尿病(p0.05);(2)Kaplan-Meier生存曲线分析显示,AVF建立后(n=418),12个月,24个月,36个月,48个月及60个月的初级通畅率分别为85.6%,79.7%,75.1%,73.2%和73.2%,提示初次行AVF手术,其1年的通畅率比较理想,但是第5年的失功率高达26.8%。其中,根据年龄及性别分组,结果显示男性患者AVF通畅率高于女性;年轻患者通畅率高于老年患者,差异有统计学意义(P0.05);(3)应用Cox多因素模型探讨AVF失功的危险因素,在校正了混杂因素后,年龄(HR值1.19,95%CI,1.05-1.35)及D二聚体(HR值1.07,95%CI,1.02-1.12)等为AVF失功的独立危险因素。文献证实ESRD患者炎症状态与D二聚体水平升高密切相关,CHI3L1与静脉血栓(主要标志物D二聚体水平升高)的发生相关。第二部分:(1)该研究人群平均年龄为53.2±14.7岁,男性占67.9%。在随访过程中,24例(22.0%)患者发生了AVF的早期失功。AVF失功组血清CHI3L1基线水平明显高于AVF功能良好组,分别为 157.3(94.7-272.7)ng/mL vs.89.6(51.7-151.5)ng/mL,两组之间差异具有统计学意义(P=0.001);(2)ROC曲线分析显示CHI3L1可以预测AVF的失功,截断值为122.6ng/ml,曲线下面积为0.73(p=0.001);(3)Kaplan-Meier生存分析显示AVF 6个月、12个月、18个月及24个月的初级通畅率分别为95.4%,88.1%,81.7%和78.0%,我们根据CHI3L1的诊断界值进行分组,分成 CHI3L1≥122.6ng/mL 和 CHI3L1122.6ng/mL 两组,结果显示 AVF 在 CHI3L1122.6ng/mL组比CHI3L1122.6ng/mL组具有较高的通畅率(Log-rank检验,P=0.001);(4)应用Cox多因素模型探讨AVF失功的危险因素。根据CHI3L1的截断值分成的两组,在单因素分析中,血清CHI3L1水平(≥122.6ng/mL vs.122.6ng/mL)与AVF的早期失功显著相关(HR 3.93;95%CI:1.63-9.49)。在校正了年龄、性别、糖尿病和 eGFR 后,基线 CHI3L1(122.6ng/mL vs.122.6ng/mL)与AVF的早期失功仍显著相关,其HR值为3.67(95%CI:1.44-9.36)。第三部分:(1)入组尿毒症患者AVF术前静脉组织存在NIH,表现为同心性增生,内瘘失功的静脉组织表现为偏心性不规则增生,在新生内膜区域伴有新生血管形成。在动物模型实验中,与对照组大鼠比较,肾衰竭大鼠血肌酐及尿素氮升高,分别为 0.80±0.47mg/dL vs.0.65±0.26 mg/dL(p=0.39)和 34.7(27.5-98.2)mg/dLvs.24.9(20.9-27.3)mg/dL(p=0.005)。肾衰竭大鼠肾脏病理表现为典型的炎细胞浸润、间质小管结晶沉积、间质纤维化、血管损伤、近端及远端肾小管萎缩。在人体及肾衰竭大鼠内瘘组织,均出现明显的NIH,EVG染色提示内弹力层断裂;且免疫组化提示人体及肾衰竭大鼠内瘘组织NIH成分类似,除了排列紊乱的内皮细胞,主要为desmin(-)SMA(+)及vimentin(+)肌成纤维细胞、SMA(+)desmin(+)平滑肌细胞(SMCs),部分PGM-1(+)巨噬细胞(Mφ);(2)GEO数据分析显示动物模型AVF组织中M2型Mφ浸润明显,M2型Mφ免疫浸润与上调的壳多糖酶-3样蛋白1(CHI3L1)明显相关。在尿毒症患者失功的血管组织NIH中可见较多的SMCs及Mφ;免疫组化、免疫印迹及荧光染色提示CHI3L1表达明显升高,免疫双标荧光染色显示CHI3L1与极化的M2 Mφ及SMCs均存在共定位。研究结论:第一部分:(1)随着时间的推移,AVF失功的比例逐年升高;(2)年龄、基线D二聚体水平等为AVF失功的独立危险因素;(3)D二聚体水平升高与CHI3L1有关,提示CHI3L1可能与AVF的失功有关。第二部分:通过该前瞻性队列研究进一步证实ESRD患者血清CHI3L1水平升高与AVF的早期失功相关,提示CHI3L1可以作为AVF早期失功的生物学标志物。第三部分:(1)在腺嘌呤诱导的肾衰竭模型基础上行ACF手术,构建大鼠肾衰竭动静脉内瘘模型,对比人体失功内瘘血管组织,病理组织学染色显示NIH主要细胞成分为内皮细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞及巨噬细胞,证实该肾衰竭大鼠模型可以模拟尿毒症患者AVF典型的NIH表现,为进一步的基础研究及药物干预实验奠定基础;(2)通过GEO数据库分析提示在动物模型内瘘血管组织中M2 Mφ免疫浸润明显,且M2 Mφ浸润与CHI3L1明显相关;(3)在人体失功内瘘静脉组织NIH中可见较多的SMCs及Mφ;CHI3L1表达明显升高,且与极化的M2 Mφ及SMCs均存在共定位,这提示CHI3L1可能介导M2 Mφ极化改变周围免疫微环境与SMCs功能串话参与NIH的发生。


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