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甲状腺疾病易感基因的识别与鉴定

梁军  
【摘要】:甲状腺疾病是一种临床常见病,多发病。大致可分为自身免疫性(AITD)和非自身免疫性甲状腺疾病(NAITD),迄今很多病种的病因病机尚未阐明。已知其中很多病种(如AITD)有较强的遗传因素存在,是一种由多基因及环境因素共同作用下发病的多基因遗传病。是否存在一个或(和)几个主效基因目前尚未肯定。其遗传背景复杂,遗传易感性可能由多个外显率不同的基因所决定,遗传表现型具有很大异质性,遗传模式与单基因病不同,基本上不符合孟德尔遗传规律;另外,环境等外界因素对疾病的发生和发展起着举足轻重的作用。识别和克隆甲状腺疾病易感基因是一项难度大、意义也十分重大的课题。同时,在目前阶段,对定位多基因复杂病的研究策略和分析方法本身就是一个重要的研究课题。多基因病的遗传易感性被认为是多个基因座遗传变异的累积效应,每个基因座对表型的影响较小。易感性的这种遗传方式是影响多基因病定位的一个主要因素。估计参与每一种多基因病发病的基因约有3—20个,这些基因的SNP及其特定的组合(单倍型)可能是造成疾病易感性最重要的原因。选择相对隔离人群,对疾病相关调节通路的候选基因或通过基因组定位所限定的基因进行SNP的关联分析,可能是多基因病发病原理取得突破的希望所在。 随着现代分子生物学技术的发展和人类基因组计划的实施,人们对疾病的遗传易感性有了更加深入的认识,越来越多的候选基因被发现和识别。甲状腺疾病相关基因的研究主要通过两种途径:其一是候选基因策略:即与功能有关的候选基因与疾病关联性研究。多选择和疾病病理过程或信号传导通路有关的免疫调节基因,如人白细胞抗原(HLA-Ⅱ),细胞毒性T细胞抗原(CTLA-4),促甲状腺激素受体(TSH-R),甲状腺过氧化物酶(TPO),甲状腺球蛋白(TG),钠碘同向转运体(NaIS)基因等作为候选基因;其二是定位克隆策略:即先通过脱氧核糖核酸(DNA)微卫星标记进行全基因扫描,再在定位区段进行筛查,识别并鉴定该基因是否为易感基因。如定位于6p21的MHC基因(1998年Heward等)、定位于14q31的GD-1、20q13的GD-2、Xq21的GD-3基因片段、14q11和7q35的T细胞受体基因(1998年Tomer等)均是通过定位克隆策略进行的研究。但很多结论仍有争议。 本研究旨在通过上述两种策略对几种甲状腺疾病的易感基因进行探索,包括Graves病(GD)、桥本氏甲状腺炎(HT)、结节性甲状腺肿(MTG),识别和鉴定这些疾


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