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杀伤细胞免疫球蛋白样受体基因在系统性红斑狼疮发病机制中的研究

侯岩峰  
【摘要】: 背景:系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是典型的非器官特异性自身免疫病,其自身免疫异常表型特别丰富,几乎覆盖整个免疫系统,被公认为是自身免疫病的原型。患者突出表现为血清中出现多种自身抗体,通过免疫复合物等途径造成多个系统和器官的损害。SLE多见于育龄妇女,与同龄男性之比为9:1。世界各地报告SLE的发病率约在10-100/10万之间,我国SLE的发病率为70/10万,而妇女的发病率约为1/1000。 SLE的病因和发病机制尚不甚清楚。研究表明,SLE的发病存在遗传异质性,主要表现为受遗传背景、环境和(或)性激素等因素共同影响。这些因素一方面通过改变DNA的结构,另一方面激活免疫系统,造成严重的免疫功能异常。SLE的免疫学特征是存在T细胞和NK细胞的功能异常,引起多克隆B淋巴细胞激活,产生多种自身抗体,形成免疫复合物,导致全身多系统、多器官的慢性炎症损害。机体免疫功能紊乱在SLE的发生发展过程中起着至关重要的作用。很多研究已证实,淋巴细胞亚群失衡与SLE的发生发展密切相关。SLE中B细胞产生自身抗体呈T细胞依赖性,T细胞在SLE的发生发展中发挥重要作用。T细胞对自身抗原的识别与反应受MHC的Ⅰ类和Ⅱ类分子决定。SLE患者T细胞异常活化,易于产生免疫应答。狼疮鼠T细胞在低剂量抗原刺激下,即可明显增殖,IL-2产生大大增高。研究提示,狼疮相关的T细胞生物学特点发生了改变,刺激阈值降低,在遭遇自身抗原刺激时易被激活而不表现“无能”状态。 杀伤细胞免疫球蛋白样受体(Killer cell immunoglobulin-like receptors,KIR)是NK细胞和某些T细胞表面表达的一组特异性识别人类主要组织相容性抗原MHC-Ⅰ类分子的受体,是继HLA后发现的具有高度多样性的免疫调节基因家族,对NK细胞和T细胞具有重要免疫调节作用。KIR根据功能分为抑制性和活化性两类受体。它们的膜外区有Ig样结构域,属于免疫球蛋白超家族。编码KIR的基因位于染色体19q13.42,是具有高度多样性的多基因家族。到目前为止,KIR基因家族已发现14个编码基因和2个假基因,KIR基因的多样性除等位基因多态性外,还包括单倍型(haplotype)组成基因的多样性,不同的个体具有不同的KIR基因数目及种类,这类似于HLA-DR的基因多态性,是KIR基因多样性的特征。单倍型根据基因成分的不同分为A和B两类。因而KIR基因家族具有更丰富的多样性。KIR根据胞浆区长短和免疫受体酪氨酸抑制性基序ITIM(immunoreceptor tyrosine-based inlibitory motify)的有无,功能上分为抑制性(KIR-L)和活化性(KIR-S)两种。长的胞内段存在着免疫受体酪氨酸抑制性基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif,ITIM),介导免疫细胞的抑制性信号。短的胞内段缺乏ITIM结构,但其跨膜区有带正电的赖氨酸,与其他免疫酪氨酸激活基序(ITAM)的分子偶联传导激活性信号。人KIR识别经典的HLA-I类分子,有一定的重链α1多态性的特异性。KIR2D与HLA-Cw分子结合,KIR2D分子胞外的第一及第二Ⅱg样结构域分别识别HLA-Cw配体分子的α1和α2结构域。根据HLA-Cw分子α1螺旋的第77和80位氨基酸的不同,将HLA-Cw多态性分子分为两类:一类为第77位和80位氨基酸分别为天冬酰胺和赖氨酸的HLA-Cw同种异型分子,有CW2、CW4、CW5、CW6,可被KIR2DL1识别;另一类为第77位和80位分别为丝氨酸和天冬酰胺的HLA-Cw同种异型分子,包括CW1、CW3、CW7、CW8,被KIR2DL2及KIR2DL3识别。这两处氨基酸残基尤以第80位重要,它区分出不同的HLA-Cw分子,而第77位氨基酸残基则决定其对KIR的结合。KIR特异性识别靶细胞表面的MHC-I类分子,传导激活或抑制信号,在机体先天性和获得性抗肿瘤免疫、抗病毒免疫应答、免疫自稳和耐受等领域发挥调节作用。近年来,KIR在自身免疫病中的作用越来越受到重视,在合并血管炎的类风湿关节炎、血清阴性脊柱关节病、硬皮病、银屑病、Ⅰ型糖尿病等均发现与活性KIR基因异常有关。 目的:分析SLE患者杀伤细胞免疫球蛋白样受体基因多样性,探讨KIR2D-HLA-Cw受体配体对与系统性红斑狼疮易感性的关系,并分析了KIR基因与SLE临床表型的关联性。 方法:1、选取93名系统性红斑狼疮患者和123名年龄、性别相配比的健康对照,应用PCR/SSP的方法,对KIR基因家族的15个KIR基因(包括KIR2DL1-5,2DS1-5,3DL1-3、3DS1以及2DP1)进行扩增(除KIR2DS5基因外,每个基因均应用2对不同的序列特异性引物),根据凝胶电泳的结果,对患者和对照组人群15个KIR基因的基因频率、基因型频率进行分析比较。 2、用PCR-SSP法测定方法1中88例SLE患者和86例对照HLA-Cw01-08基因表型频率,并分析KIR-HLA-Cw受体配体对与SLE的相关性。 3、记录SLE患者的临床表现及实验室检查,分析KIR基因及KIR2DS1(+)2DL1-HLA-Cw(—)与临床特征的关系。 结果:1、SLE病例组与对照组基因频率分布的比较:与对照组相比,SLE病例组中KIR2DS1(p<0.001)、KIR2DL2(p<0.001)基因的阳性率较对照组显著性升高,其余基因未发现差异有统计学意义。 2、SLE病例组中不同发病年龄组间KIR基因分布频率的比较:将发病年龄分为≤20岁组、20-40岁组和≥40岁三组,比较KIR基因频率的分布,差异无统计学意义。 3、SLE病例组与对照组活化型KIR基因个数的分布:SLE组中携带2个或2个以上活化型KIR基因个数的个体较对照组明显增多,差异具有统计学意义(P=0.025) 4、SLE病例组和对照组基因型的分布:病例组和对照组共检出57种基因型,病例组中检出30个基因型,对照组检出40个基因型。57种基因型中30个已被报道过,27个未见报道。 5、SLE病例组和对照组基因型的比较:病例组3DL3~+,2DS2~-,2DL2~+,2DL3~+,KIRZ~+,2DL1~+,2DL4~+,3DL1~+,3DS1~-,2DL5~-,2DS3~-,2DS5~-,2DS1~+,2DS4~+,3DL2~+基因型阳性率最高,占16.13%,与对照组占0.81%比较,P<0.001;对照组中3DL3~+,2DS2~-,2DL2~-,2DL3~+,KIRZ~+,2DL1~+,2DL4~+,3DL1~+,3DS1~-,2DL5~-,2DS3~-,2DS5~-,2DS1~-,2DS4~+,3DL2~+基因型阳性率最高,占19.51%,该基因型在SLE组中占5.38%,两组比较P=0.004。差异均有显著性差别。两种基因型比较主要是病例组比对照组中多了2DL2和2DS1。 6、KIR2D-HLA-Cw受体配体对在SLE和正常对照组的比较:我们分析了KIR2D-HLA-Cw的受体配体与SLE的关系。结果表明抑制性KIR2D-HLA-Cw受体配对在SLE组和正常对照组的分布频率,无显著性差异。分析活化性KIR2D-HLA-Cw在SLE和对照组中的分布频率,无显著性差异。 7、活性KIR而相应的抑制性受体配体对缺乏的基因在SLE和正常对照组的比较:我们分析了单独表现活性KIR而相应的抑制性受体配体对缺乏的基因频率。发现SLE组KIR2DS1在其抑制性受体配体对缺失时频率升高,差异有显著性。 8、KIR基因与SLE患者临床表现及实验室检查的关系:结果表明:KIR2DS5阳性个体中,脱发患者数明显多于无脱发患者数,两者差异有统计学意义(p=0.005);中枢神经系统异常患者中KIR3DS1阳性个体明显多于阴性个体,两者差异有显著性(P=0.013)。KIR基因与系统性红斑狼疮自身抗体及免疫球蛋白、补体的无相关性。 9、KIR2DS1(+)2DL1-HLA-Cw(-)与SLE临床表现及实验室检查未见相关性。 结论: 1、活化性KIR基因KIR2DS1在其抑制性配体对KIR2DL1/HLA-Cw缺失时,SLE组的基因频率高于正常人群,可能与SLE发病相关。当个体单独表达KIR2DS1,而不表达抑制性KIR-HLA-Cw配对时活化性KIR可以通过HLA-Cw以外的配体活化,NK细胞或T细胞的激活阈值下降,容易产生对自身细胞的免疫攻击,成为自身免疫性疾病发生的基础。 2、SLE患者KIR2DS5可能是出现脱发的影响因素(P=0.005),而KIR3DS1患者则可能是发生神经精神性狼疮的原因之一。不同的KIR基因可能介导不同的临床特征。 3、KIR基因平衡紊乱有可能打破NK细胞和T细胞受体平衡,使免疫细胞功能异常,这可能是SLE发病及多种临床表现的免疫遗传因素之一。


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