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颞叶内侧癫痫/海马硬化外科治疗及神经细胞凋亡、耐药基因表达研究

许尚臣  
【摘要】: 癫痫是神经系统最常见病症之一,WHO统计结果显示:癫痫的患病率在5‰~11.2‰,无明显种族和地域差别。我国有关流行病学调查资料表明癫痫患病率在5‰,发病率为35/10万/年。在所有癫痫患者中,约有70%经正规药物治疗后癫痫发作可得到比较理想的控制,有30%尽管采用足够量的多种单药或不同组合的多药治疗,癫痫发作控制效果仍较差,严重影响生活质量,为顽固性癫痫,或称耐药性癫痫。顽固性癫痫患者中,有半数手术治疗效果良好。在适合手术治疗的癫痫病例中,以颞叶癫痫占多数,而在颞叶癫痫中又以与海马硬化相关的颞叶内侧癫痫综合征最常见。长期以来,有关与海马硬化相关的颞叶内侧癫痫综合征一直是癫痫学者研究的一个重要课题,其中包括海马硬化的发生机制、海马硬化与颞叶癫痫的因果关系、海马硬化的致痫机制、分子生物学变化、耐药机制及外科治疗等。但这些问题目前仍不明了。 本研究以与海马硬化相关的颞叶内侧癫痫综合征患者为对象,进行三个方面的研究:(1)对比观察目前常用手术方式的优缺点;(2)观察硬化海马中神经细胞调亡现象;(3)观察硬化海马中有关耐药基因蛋白的表达。旨在:(1)为在临床工作中针对与海马硬化相关的颞叶内侧癫痫外科治疗时有关术式的选择提供客观依据;(2)探讨海马硬化中神经元丢失的机制,并试图证明海马硬化是一进行性发展的病变实体;(3)探讨顽固性癫痫的耐药机制。 目前有关与海马硬化相关的颞叶内侧癫痫综合征的手术治疗,主要手术方式包括:前内侧颞叶切除术、经侧裂选择性海马杏仁核切除术、经皮层脑室选择性海马杏仁核切除术及经颞下入路选择性海马杏仁核切除术。但目前缺乏有关这些术式疗效、安全性方面的比较性研究报告,即使对单手术方式的疗效评价报告,所报告病例病理类型也较混杂。我们自2001、8~2005、12采用前内侧颞叶切除术、经侧裂选择性海马杏仁核切除术、经皮层脑室选择性海马杏仁核切除术等三种手术方法治疗海马硬化性内侧颞叶癫痫73例。所有病例均系根据临床癫痫发作表现、病史、长程视频脑电图监测及高分辨率磁共振扫描结果前瞻性筛选出。根据手术方式分组:20例行经皮层脑室入路选择性海马杏仁核切除术,23例行经侧裂选择性海马杏仁核切除术,30例行前内侧颞叶切除术。均采用显微技术手术。随访至少1年以上。采用Engel分级量表进行针对癫痫发作控制效果的评价,并比较并发症发生率及对记忆的影响。所有病例病理结果显示海马硬化病理特征。三种手术方法在对癫痫发作的治疗效果方面无显著性差异,无手术死亡,在并发症发生率方面无显著差异。对记忆影响无显著差异。结合文献认为对于经严格筛选的海马硬化性颞叶内侧癫痫综合征,选择性海马杏仁核切除术和前内侧颞叶切除术疗效相当,均安全有效,可根据个人手术经验选择手术方式。 海马硬化的病理特征为选择性神经元丢失和胶质增生,但其神经元丢失机制尚不清楚。已有资料表明海马硬化并非静止不变的陈旧性病变,可随病程延长呈进行性发展。本研究采用光镜、电镜及原位末端标记方法检测神经细胞凋亡,采用免疫组化方法检测细胞凋亡相关基因bcl-2、p53、bax、fas、caspase-3的蛋白表达情况,探讨神经元调亡在海马硬化中的作用。对照组为3例因非神经系统死亡的尸解海马标本。发现对照组光镜、电镜检查及TUNEL染色均未发现凋亡神经细胞;癫痫组患者光镜检查及TUNEL染色未发现凋亡的神经细胞,但在电镜检查的8例标本中3例发现有少量早期凋亡征象的神经元。免疫组化染色发现在对照组患者脑组织内bcl-2蛋白无表达,在癫痫组患者脑内bcl-2蛋白表达明显增强(t=2.97,P<0.01);p53蛋白在对照组中无表达,在癫痫组中表达明显增强(t=2.31,P<0.05)。bax蛋白在癫痫组与对照组中均轻微表达,两者之间差异无显著性(t=0.41,P>0.05);fas蛋白在对照组中无表达,在癫痫组表达明显增强(t=4.58,P<0.001);caspase-3在对照组中有轻微表达,在癫痫组表达亦明显增强(t=3.03,P<0.01)。因此认为神经元凋亡可能部分参与了颞叶癫痫患者海马硬化的形成。bcl-2可能发挥了抑制凋亡的作用,而p53、fas、caspase-3蛋白可能在促进神经元凋亡过程中发挥了重要作用。 临床经验表明在绝大多数癫痫患者,开始时药物治疗效果尚可,但随着用药时间延长,药物疗效变差,部分癫痫患者似乎对AEDs无反应,提示机体对AEDs会出现适应性变化。除此之外,癫痫的耐药性尚与引起癫痫的病理类型相关,如与海马硬化相关的颞叶内侧癫痫综合征多为耐药性。顽固性癫痫耐药现象的细胞及分子机制可能为:(1)由于血脑屏障上药物转运体等的变化,药物进入脑实质细胞外液量减少,这样可能血药浓度在治疗范围,但脑细胞外液中药浓度低而达不到治疗作用;(2)神经细胞膜上药物转运体的改变,致使细胞内液中药物量不足,药物不能有效通过细胞内机制发挥抗癫痫作用;(3)AEDs的作用靶点如钠通道或GABA受体消失或改变;(4)随着AEDs的应用,细胞内与药物代谢、解毒相关的酶表达变化,促进药物代谢。与海马硬化相关的颞叶内侧癫痫综合征是最常见的部分性癫痫综合征,其中2/3患者将成为耐药性癫痫,加以海马硬化病理变化具有特征性,是研究癫痫耐药机制的良好人类模型。本研究旨观察硬化海马手术标本中一些耐药基因的表达以探讨癫痫耐药机制。16例耐药性癫痫患者根据癫痫发作史、发作类型、MRI及EEG,诊为与海马硬化相关的颞叶内侧癫痫综合征,进行手术治疗,常规病理检查符合海马硬化。采用免疫组化方法研究硬化海马标本中p-糖蛋白170(p-gp170)、谷胱甘肽硫转移移酶-π(GST-π)、拓扑酶Ⅱ(TOP Ⅱ)、胸苷合成酶(TS)及0-6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)的表达,以6个正常人海马做对照。发现p-gp170于对照海马组织中无明显表达,MTLE患者硬化海马组织中神经细胞、血管内皮细胞及胶质细胞均有表达,而以血管内皮细胞和胶质细胞阳性表达尤为突出。GST π于对照海马组织中无明显表达,MTLE患者硬化海马组织中神经细胞、血管内皮细胞及胶质细胞均有表达,而以血管内皮细胞和胶质细胞阳性表达尤为突出。TOPⅡ、TH和MGMG于对照组和MTLE患者硬化海马均无明显阳性表达。p-gp170是多药耐药基因(MDR1)的表达产物,为一跨膜ATP依赖性分子泵,与细胞分泌和出胞作用有关。GST-π是一种重要催化剂,通过催化作用将亲脂性药物转化为亲水性物质排出体外。长期应用抗癫痫药物可诱导这些物质表达增强,促进这些药物的排出与代谢,引起耐药。TOPⅡ、TH和MGMG可能与癫痫耐药机制无关。


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