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甲醛和苯乙烯DNA加合特性及生物标志物的研究

邵华  
【摘要】: 甲醛(Formaldehyde)是一种常见的、被广泛应用于建筑,装饰材料和家用化学品的重要化学物质。常温下是一种无色,具有强烈刺激性的气体,易溶于水,其35%-40%的水溶液通称为福尔马林,常作为浸渍标本的防腐剂。长期接触低浓度甲醛,可引起人体免疫系统、呼吸系统、神经系统及皮肤、肝脏等器官的损害。高浓度甲醛是一种遗传毒性物质,美国职业卫生阈限值中将甲醛列为可疑人类致癌物(2A组)。甲醛具有正电性,是一种化学性质比较活泼的小分子醛类化合物,可以进攻亲核基团而造成大分子物质如蛋白质、核酸的损伤。 苯乙烯(Styrene)是人类可疑致癌物(2B组),作为制造合成树脂、合成橡胶、塑料、油漆、药品和香料等的主要化工原料,用途十分广泛。苯乙烯主要通过呼吸道吸收,占总吸收量的89%,经皮肤和胃肠道可少量吸收。长期接触低浓度苯乙烯,对神经系统和肝脏有慢性毒作用,亦可引起血液改变和肾的损害,对心脏及生殖系统的毒性亦有报道,属于中等偏低毒性化合物。 国内外对甲醛和苯乙烯的职业接触、在体内的吸收、代谢、排泄情况都进行了研究,基本搞清了两者的代谢规律,但这些研究仅局限在代谢机理、流行病学等领域,很少触及到对机体的损伤情况,生物监测方面也缺乏系统性,而且外部因素如饮酒、吸烟对生物监测的影响也难以定量消除。 随着分子生物学理论和技术的迅速发展,生物标志物(Biomaker)的研究作为一个崭新的领域逐渐引起了国内外预防医学界的共同关注。生物标志物所反映的是生物体系与环境因子(化学的、物理的或生物学的)相互作用引起的生理、生化、免疫和遗传等多方面的分子水平上的改变,是环境医学发展到分子水平的重要里程碑,它的研究在分子流行病学、分子毒理学、劳动卫生学、环境医学等诸多领域中均具有极其重要的价值。 DNA加合物是生物有效剂量(到达剂量或靶剂量)的生物标志物,它是毒性化合物进入人体后与细胞DNA相互作用而形成的。DNA加合物被认为是化学致癌、致畸、致突变过程的关键,它一旦逃避了自身修复就可能成为“三致”作用的最小启动因子。 化学代谢物是内剂量生物标志物,它是毒物在人体内氧化、降解的产物,它反映了毒物在体内的吸收、代谢、排泄等情况。 巯基尿酸是另一类内剂量生物标志物,亲电化合物在体内谷胱甘肽转移酶作用下可与谷胱甘肽形成巯基尿酸代谢物,其含量与DNA和蛋白加合物的浓度有良好的相关性。 基因多态性是一类重要的易感性生物标志物,生物代谢酶的不同形态,在外源性化合物对机体毒性作用的过程中起着不同的作用,决定了机体对化学毒物的易感性,可以作为高危人群的重要筛选指标。 生物标志物的检测不但考虑了空气中有毒物质浓度的变化和接触者在工作场所不同岗位间的移动,而且还考虑了多种吸收途径—呼吸道、皮肤、消化道,也考虑了职业和非职业因素以及各种理化的和毒代动力学的因素,如:工作负荷(影响吸收)、有毒物质代谢的能力(吸收、分布、生物转化)和个体易感性,因此比空气检测更能有效地代表接触程度,是一种理想的综合评价有毒物质接触情况的方法。 【研究目的】以生物有效剂量(到达剂量或靶剂量)标志物—DNA加合物、内剂量生物标志物—化学代谢物及巯基尿酸代谢物、易感性生物标志物-生物代谢酶基因多态性为突破点,探讨甲醛、苯乙烯DNA化学损伤机制、研究生物标志物作为两者暴露监测因素的应用价值,为甲醛、苯乙烯接触人群的生物学监测、职业危害的预防及危险性评价、高危人群的筛选等提供科学的理论根据。 【研究方法】 1.以高效液相色谱法测定工作场所空气中甲醛、苯乙烯及其职业接触者尿中代谢产物的浓度 依据《工作场所空气中毒物检测方法的研制规范》、《生物材料分析方法的研制准则(尿样及血样)》的要求,研究建立工作场所空气中甲醛的HPLC测定方法(包括现场采样方法、HPLC分析方法)、甲醛职业接触者尿中代谢产物(甲酸)的HPLC测定方法、苯乙烯职业接触者尿中代谢产物(苯乙烯巯基尿酸、苯乙醇酸、苯乙醛酸)的HPLC测定方法,为工作场所空气中甲醛的测定、甲醛和苯乙烯职业接触者的生物监测提供规范化方法。 2.应用体外及体内培养、紫外吸收光谱移动法筛选、高效液相色谱分析等方法研究甲醛、苯乙烯DNA加合反应特性 取小牛胸腺DNA(20.0μg/ml),加入不同浓度的甲醛、苯乙烯及其代谢产物,于37℃恒温水浴保持24h,用紫外吸收光谱移动法筛选可能发生加合反应的化合物。 取四种单脱氧核苷酸在磷酸盐缓冲液(PH 7.2)中,分别与筛选化合物进行反应,37℃恒温下孵育,充N_2密封,18h之后进高效液相色谱测定,确定加合反应的位点,同时利用该反应体系研究DNA加合物的化学健型、加合反应的反应级数等。 运用ficoll密度梯度离心技术,从健康成人外周血中分离出淋巴细胞,用培养液配成一定浓度的细胞悬液,分别加入不同浓度的筛选化合物染毒、孵育。用试剂盒将染毒的健康成人外周血淋巴细胞DNA提取出来,经蒸馏水稀释后,应用紫外吸收光谱移动法证实甲醛、苯乙烯是否可诱导人淋巴细胞DNA加合效应,从而对哺乳动物细胞有一定损伤作用。 3.分别以高效液相色谱、PCR-RFLP方法研究甲醛职业接触人群接触生物标志物甲酸和易感性生物标志物ALDH2、CYP2E1的基因多态性,探讨甲酸作为甲醛暴露监测指标的可能性,寻找易感基因用于甲醛高危人群的筛选。 以浸渍2,4-二硝基苯肼的硅胶管采集工作场所空气中的甲醛,高效液相色谱仪测定其浓度。 用聚乙烯塑料瓶,采集甲醛接触者的晨尿或班后尿,加入磷酸盐缓冲液(PH7.6)和衍生剂1-溴甲基-五氟基苯,60℃水浴保温1h,正己烷萃取,高效液相色谱仪测定其中甲酸的浓度。 应用HPLC法测定吸烟者尿中尼古丁、甲酸含量,探讨尿中尼古丁含量与甲酸代谢的相关关系,从而定量消除吸烟因素对甲酸测定的影响。 采集甲醛接触者的静脉血样5 ml(经知情同意),装入EDTA抗凝管内混匀,冷藏保存,ficoll密度梯度离心法提取人外周血淋巴细胞,饱和苯酚/氯仿抽提法提取全血基因组DNA,PCR—RFLP法检测ALDH2、CYP2E1的遗传多态性。 4.分别以高效液相色谱、PCR-RFLP方法研究苯乙烯职业接触人群接触生物标志物苯乙烯巯基尿酸、苯乙醇酸、苯乙醛酸和易感性生物标志物CYP2E1、GSTT1、GSTM1、EPHX1的基因多态性,探讨接触生物标志物作为苯乙烯暴露监测指标的可能性,寻找易感基因用于苯乙烯高危人群的筛选。 以活性炭管采集苯乙烯接触者8小时个体接触剂量,高效液相色谱仪测定其浓度。 用聚乙烯塑料瓶,采集苯乙烯接触者的晨尿或班后尿,以乙酸乙酯萃取,高效液相色谱仪测定其中苯乙烯巯基尿酸、苯乙醇酸、苯乙醛酸的浓度。 采集苯乙烯接触者的静脉血样5 ml(经知情同意),装入EDTA抗凝管内混匀,冷藏保存,ficoll密度梯度离心法提取人外周血淋巴细胞,饱和苯酚/氯仿抽提法提取全血基因组DNA,PCR—RFLP法检测CYP2E1、6STT1、GSTM1、EPHX1的遗传多态性。 【研究结果】 1.本项研究建立的“工作场所空气中甲醛的HPLC测定方法”,样品采集应用浸有2,4-二硝基苯肼的硅胶管,易于稳定保存,甲醛的穿透容量>0.1381mg,采样效率>95%;甲醛的加标回收率>95%,相对标准偏差<0.88%;检出限达0.0053μg/ml,最低检出浓度达0.0015mg/m~3;甲醛样品在室温下至少可保存7天。“甲醛职业接触者尿中代谢产物的HPLC测定方法”,甲酸的加标回收率>90.0%,变异系数<5.7%;检出限为0.15μg/ml;尿样在普通冰箱4℃保存,两周之内相对偏差<8.93%。“苯乙烯职业接触者尿中代谢产物的HPLC测定方法”,苯乙烯巯基尿酸、苯乙醇酸、苯乙醛酸的加标回收率>90%,变异系数<6.3%,最低检出浓度分别为0.02、0.3、0.1mg/g肌酐;样品普通冰箱(4℃)放置一周后相对偏差<8.3%。 2.本研究结果表明,在体外试管反应条件下,一分子甲醛可以通过共价键与一分子dGMP相互结合,形成稳定的加合物;苯乙烯则通过在体内的活性亲电中间代谢产物环氧苯乙烯与四种单脱氧核苷酸中的dGMP及dAMP结合形成加合物,其中一分子环氧苯乙烯可以通过共价键与一分子dGMP结合,生成稳定的加合物,而环氧苯乙烯与dAMP形成的加合物相当微弱或不稳定。 3.正常人淋巴细胞染毒试验表明,甲醛中活泼的醛基使得它们不需经过代谢就能攻击核酸碱基,甲醛浓度在40μmol/L时,可与淋巴细胞DNA发生微弱结合,甲醛浓度>40μmol/L时,易与人淋巴细胞内DNA发生结合,活体细胞与小牛胸腺DNA的体外加合反应一致。苯乙烯在浓度较高时,可与淋巴细胞内DNA发生弱结合,活体细胞与小牛胸腺DNA的结合作用有差异;其活性中间体环氧苯乙烯具有亲核性,可与淋巴细胞内DNA发生稳定结合,活体细胞与小牛胸腺DNA的体外加合反应一致。提示苯乙烯与环氧苯乙烯均可导致DNA加合反应的发生,且环氧苯乙烯的作用强于苯乙烯。 4.对某厂三个车间甲醛浓度和工人晨尿、班末尿中甲醛代谢产物甲酸含量检测结果表明,晨尿中甲酸增加量和甲醛接触剂量之间呈良好的相关性(R~2=0.9881,P<0.05),可作为甲醛接触者的生物标志物,同时根据实验结果推荐与现行甲醛的MAC值相配套的甲醛接触者晨尿中甲酸增加量的生物阈限值为19.7 mg/g肌酐。 5.选取60名吸烟者和20名非吸烟者,所选吸烟者日吸烟量不等,烟龄均在一年以上,采集吸烟者尿样,以HPLC分析其中尼古丁、甲酸含量,双变量相关分析,可见吸烟者吸烟的多少与甲酸代谢增加量有显著性相关关系(R~2=0.9303,P<0.05)。吸烟能够影响甲醛代谢物的生物监测。 6.以107名甲醛接触者外周血淋巴细胞为样本,测定ALDH2和CYP2E1基因型,结果发现,不同ALDH2基因型影响尿中甲酸增加量水平,ALDH2*1纯合子基因型对甲醛的代谢活性要高于ALDH2*2纯合子基因型(平均秩次相差11.38);CYP2E1基因5′-frank区域RsaⅠ/PstⅠ位点多态性未影响尿中甲酸的含量,不影响甲醛的代谢活动。 7.对某厂苯乙烯接触工人个体接触剂量、晨尿和班末尿中苯乙烯代谢产物苯乙烯巯基尿酸、苯乙醇酸、苯乙醛酸含量的检测结果表明,晨尿中苯乙烯巯基尿酸、苯乙醇酸、苯乙醛酸、(苯乙醇酸+苯乙醛酸)及班后尿中苯乙烯巯基尿酸可作为苯乙烯接触者的生物标志物,同时根据实验结果推荐与现行TWA相配套的苯乙烯接触者晨尿中苯乙烯巯基尿酸、苯乙醇酸、苯乙醛酸、(苯乙醇酸+苯乙醛酸)的生物阈限值的推荐值为—苯乙烯巯基尿酸:11 mg/g肌酐;苯乙醇酸:607mg/g肌酐;苯乙醛酸:386mg/g肌酐;(苯乙醇酸+苯乙醛酸):992mg/g肌酐;班后尿中苯乙烯巯基尿酸的生物阈限值的推荐值为29 mg/g肌酐。 8.以100名苯乙烯接触者外周血淋巴细胞为样本,测定CYP2E1、GSTM1、GSTT1和EPHX1基因型,结果发现,CYP2E1PstⅠ/RsaⅠC2C2基因型与苯乙烯代谢增毒过程显著相关,GSTMI(+)基因型、EPHXI高活性组基因型与苯乙烯代谢减毒过程显著相关,未发现GSTTI基因型与接触工人尿中的UMA含量有显著统计学意义。 【研究结论】 1.本项研究建立的“工作场所空气中甲醛的HPLC测定方法”,“甲醛职业接触者尿中代谢产物的HPLC测定方法”,“苯乙烯职业接触者尿中代谢产物的HPLC测定方法”,符合《工作场所空气中毒物检测方法的研制规范》、《生物材料分析方法的研制准则(尿样及血样)》的要求,可用于工作场所空气中甲醛的测定、甲醛及苯乙烯职业接触者尿中代谢产物的测定。 2.甲醛中活泼的醛基使得其不需经过代谢就能攻击核酸碱基,一分子甲醛可以通过共价键与一分子dGMP相互结合,形成稳定的加合物,活体细胞与小牛胸腺DNA的体外加合反应一致,提示甲醛具有遗传毒性效应。 苯乙烯则主要通过其活性中间体环氧苯乙烯攻击核酸碱基,一分子环氧苯乙烯可以通过共价键与一分子dGMP结合,生成稳定的加合物。活体细胞与小牛胸腺DNA的体外加合反应一致。提示苯乙烯也具有遗传毒性。 3.晨尿中甲酸增加量可作为甲醛接触者的生物标志物,同时推荐与现行甲醛的MAC值相配套的甲醛接触者晨尿中甲酸增加量的生物阈限值为19.7 mg/g肌酐。 通过检测尿中尼古丁含量可以算出吸烟导致甲酸增加的量,可用接触甲醛的吸烟工人尿中甲酸含量减去吸烟导致甲酸增加的量,来排除吸烟对甲酸生物监测的影响。 CYP2E1不影响甲醛的代谢活动;ALDH2可作为甲醛易感性生物标志物,用于甲醛高危人群的筛选。 4.晨尿中苯乙烯巯基尿酸、苯乙醇酸、苯乙醛酸、(苯乙醇酸+苯乙醛酸)及班后尿中苯乙烯巯基尿酸可作为接触苯乙烯工人的生物标志物,同时推荐与现行TWA相配套的苯乙烯接触者晨尿中苯乙烯巯基尿酸、苯乙醇酸、苯乙醛酸、(苯乙醇酸+苯乙醛酸)的生物阈限值为—苯乙烯巯基尿酸:11 mg/g肌酐;苯乙醇酸:607mg/g肌酐;苯乙醛酸:386mg/g肌酐;(苯乙醇酸+苯乙醛酸):992mg/g肌酐;班后尿中苯乙烯巯基尿酸的生物阈限值为29 mg/g肌酐。 GSTTI不影响苯乙烯的代谢活动;CYP2E1、GSTM1和EPHX1可作为苯乙烯易感性生物标志物,用于苯乙烯高危人群的筛选。 【研究的特点及意义】 本项课题选择生物标志物为突破点,在方法学上建立了空气中甲醛的测定方法、甲醛及苯乙烯生物标志物的测定方法,为两者提供了规范化的检测手段;在作用机理上,研究了甲醛、苯乙烯DNA加合物的形成、作用位点、化学键型及加合反应级数,为甲醛、苯乙烯的化学损伤机理的研究提供了理论基础;在生物学效应上,探讨了甲醛、苯乙烯在淋巴细胞中DNA加合反应的特性,初步证实两者可诱导人淋巴细胞DNA加合效应,对哺乳动物细胞有一定损伤作用;在生物监测效果的评估上,对甲醛、苯乙烯的五种生物标志物进行了同时监测比较,对代谢物作为暴露监测因素做出了综合评价,并推出生物阈限值,为生物监测结果的评估提供了定量依据;在易感性生物标志物的筛选上,对甲醛、苯乙烯的五个代谢酶的基因多态性进行了研究,发现了易感基因,为甲醛、苯乙烯高危人群的筛选、职业危害的一级预防提供了理论依据。


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