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多囊卵巢综合征易感基因及心理因素的研究

王克华  
【摘要】: 研究背景多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄女性最常见的内分泌紊乱疾病,典型表现为不同程度的月经异常、卵巢多囊性改变、高雄激素血症,并常伴有随年龄增长而日益明显的胰岛素抵抗/高胰岛素血症和高脂血症,其病因至今尚不清楚。它的家族聚集现象提示遗传因素在其发病机制中起重要作用,PCOS复杂的生化特征可能各自存在着遗传易感性,或者他们之间存在着某种共同的遗传学联系。多方面的研究结果显示,该病可能是多个基因异常和多种环境因素如营养、精神、心理等因素共同作用的结果,而精神、心理因素很可能是PCOS的重要诱因和导致其远期并发症的重要因素。因此,本研究拟从基因水平探讨PCOS的发病机理并分析PCOS患者的心理特点及其对PCOS发病的影响。 (1)胰岛素抵抗(IR)和高胰岛素血症与PCOS发病密切相关。IR的发生可能涉及胰岛素合成、运输、利用、贮存及降解等代谢过程的多个器官,其机理可能涉及胰岛β细胞功能失调、胰岛素清除率低下、胰岛素受体数目减少及变异以及胰岛素受体后缺陷。近年来的研究显示,由于胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme,IDE)基因变异导致的IDE功能不良,可引起体内胰岛素清除和降解异常,导致胰岛素抵抗。相关文献的报道显示IDE基因突变与2型糖尿病密切相关。但目前我们尚未见到关于IDE基因与PCOS病理变化相关性的研究。因此,我们拟通过分析PCOS病人与对照组之间IDE基因多态分布频率的差异,研究IDE基因在PCOS发病中的相关作用。 (2)生长激素释放肽(ghrelin)作为生长激素促分泌素受体(GHS-R)的一种内源性配体,在刺激生长激素分泌、调节能量平衡等方面表现出多样性的调节作用,Ghrelin能够诱导下丘脑分泌PRL和肾上腺皮质激素,对下丘脑-垂体-卵巢轴发挥负反馈作用,抑制中枢LH的脉冲式分泌,减少雄激素的释放量,并且与胰岛素相互作用,影响糖代谢动态平衡。因而它与肥胖、2型糖尿病、代谢综合征及胰岛素抵抗等密切相关。但到目前为止,我们没有检索到关于Ghrelin基因多态与PCOS相关性的研究报道,因此本研究拟通过对Ghrelin基因Arg-51-Gin和Leu-72-Met多态与PCOS不同表型相关性的研究,探讨Ghrelin在PCOS发病及病理变化过程中的作用。 (3)目前,人们对PCOS的研究主要集中在病理生理学及治疗方面,PCOS的心理学问题常常被忽略,PCOS的临床许多方面都可以导致情绪应激,不孕、月经不调、多毛和向心性肥胖可能造成PCOS患者的心理障碍,而心理因素又很可能是PCOS的重要诱因和导致其远期并发症的重要因素。因此,本研究拟从PCOS的心理障碍方面,基于己有的研究成果,研究PCOS的心理健康特点及影响因素,探讨精神心理因素在PCOS发病病理变化过程中的作用。 目的①通过分析PCOS病人的临床、内分泌及代谢特征,确定PCOS病人胰岛素抵抗的相关因素。②通过分析PCOS组与正常对照组之间IDE基因SNPrs1887922、rs2209972、rs4646953、rs1544210的基因型分布及等位基因频率的差异,比较不同基因型PCOS病人临床、内分泌及代谢特征的差别,研究相关基因突变与PCOS不同表型的相关性,探讨IDE基因在PCOS发病及病理变化过程中的相关作用。③通过分析Ghrelin基因多态Arg-51-Gin和Leu-72-Met在PCOS组及正常对照组之间基因型分布及等位基因频率的差异,研究该多态与PCOS不同表型的相关性,探讨Ghrelin基因在PCOS发病及病理变化过程中的作用。④通过心理问卷调查,比较PCOS患者与非PCOS不孕患者及健康对照身心症状的差异,研究PCOS患者的心理健康特点及其影响因素,探讨精神心理因素在PCOS发病及病理变化过程中的作用。 方法①本研究依据2003年鹿特丹标准选择PCOS患者315例,并选择同期就诊的327名健康妇女作为对照。分别测定激素、生化指标、OGTT,测量身高、体重、腰围和臀围,计算体重指数、腰臀比例及HOMA-IR。提取其抗凝血的DNA,根据所研究基因的序列设计相应引物,应用PCR扩增相应片段后,进行限制性内切酶酶切,电泳分析。②本研究另选择PCOS不孕患者77例,并选择同期就诊的非PCOS不孕患者200例,健康的已婚已育妇女100例作为对照,分别进行体格检查及B超检查,并填写自行设计的一般性问卷及SCL-90问卷。 结果①PCOS患者中BM≥25kg/m~2者占47%,高雄激素血症者占61%,LH/FSH≥2者为22.8%,空腹胰岛素异常者为13.6%,空腹血糖异常者为7.9%,血CH0水平异常者占17.7%,血TG异常者占6.8%,临界高血压者占18.6%,高血压者占11.1%。②PCOS妇女IR组BMI、WHR、TG水平高于非IR组,差异具显著性,但非IR组LH水平高于IR组,且差异具显著性:PCOS妇女肥胖组OGTT各时点血糖水平、胰岛素水平及HOMA-IR、甘油三脂水平均高于非肥胖组,差异具有显著性,非肥胖组LH水平显著高于肥胖组,差异具有显著性:PCOS妇女高雄激素血症组血LH水平、胆固醇水平及LDL水平高于非高雄激素血症组,差异具有显著性。③ 相关分析结果显示,PCOS患者HOMA-IR与BMI及腰围呈显著正相关,与血T及LH水平没有相关性,与血CHO水平没有相关性,与血TG水平呈现正相关关系。④ PCOS组与对照组相比,年龄无显著性差异。但PCOS组BMI、WHR高于对照组,LH和T水平也显著高于对照组,差异均有统计学意义。⑤ IDE基因SNP rs1887922、rs4646953、rs1544210在对照组与PCOS组的基因型分布及等位基因频率均无显著性差异,而且这三种SNP不同基因型PCOS妇女在临床、内分泌激素及代谢特征方面没有差异。PCOS组SNPrs2209972基因型分布与对照组比较无显著性差异,但C等位基因频率较对照组升高,差异具有统计学意义。SNP rs2209972不同基因型PCOS妇女临床特征、内分泌激素水平没有差异,糖耐量状态及脂代谢水平没有差异。但各个时点胰岛素水平及HOMA-IR均存在显著性差异。SNP rs1887922、rs4646953、rs1544210、rs2209972连锁不平衡检验值D'<0.5,r~2<0.05。⑥ PCR-RFLP分析结果显示在中国汉族人群中不存在Ghrelin基因Arg-51-Gln多态,该位点中国汉族人均为GG纯合子。⑦ Ghrelin基因Leu-72-Met多态在对照组与PCOS组的基因型分布及等位基因频率均无显著性差异。X~2检验结果显示Leu-72-Met多态在PCOS IR组与非IR组、高雄激素组与非高雄激素组、肥胖组与非肥胖组均无显著性差异,而且各组间等位基因频率亦无显著性差异。方差分析结果显示,不同基因型PCOS妇女年龄、BMI、WHR、FSH、LH、PRL、E_2水平均无显著性差异。但不同基因型PCOS妇女血睾酮水平的差异性为临界值P=0.05,经过两两比较,CC及CA基因型PCOS妇女血睾酮水平较AA基因型PCOS妇女显著升高,差异具有统计学意义。不同基因型PCOS妇女OGTT各时点葡萄糖水平、胰岛素水平无显著性差异,但两两比较结果显示,CC基因型妇女HOMA-IR与AA基因型PCOS妇女比较差异具有显著性,而CA基因型妇女HOMA-IR虽高于AA基因型PCOS妇女,但差异没有统计学意义。⑧ PCOS组妇女除恐怖与精神病性因子外,SCL-90其余各因子得分及SCL-90总分与对照组妇女比较均有显著性差异。其中躯体化、强迫、人际关系敏感、抑郁、敌对性因子得分及SCL-90总分与非PCOS不孕组妇女比较有显著性差异。非PCOS女性因素不孕组妇女及非PCOS男性因素不孕组妇女强迫、人际关系敏感、抑郁、焦虑、偏执因子得分及SCL-90总分均较对照组妇女显著升高,差异具有统计学意义,而且非PCOS女性因素不孕组抑郁因子得分较非PCOS男性因素不孕组妇女有显著性差异。⑨PCOS患者个人基本资料对患者心理状况产生影响,其中年龄、结婚年限、经济状况、受教育程度、生活区域对SCL-90评分的影响具有统计学意义。患者的临床症状对其心理健康状况产生不良影响,其中不孕、多毛、肥胖、月经紊乱是影响SCL-90评分的主要因素。 结论①多囊卵巢综合征患者存在肥胖、胰岛素抵抗、脂代谢异常及高血压等代谢综合症的表现,发生率显著高于一般人群。肥胖尤其是腹型肥胖可加重胰岛素抵抗,高雄激素血症及高LH血症对IR没有影响。胰岛素抵抗与脂代谢异常有一定相关性。②IDE基因SNP rs1887922、rs4646953、rs1544210与PCOS病人临床、内分泌及代谢特征没有相关性。IDE基因SNP rs2209972与PCOS病人临床及内分泌特征没有相关性,但与PCOS妇女胰岛素抵抗相关。在中国汉族人中SNP rs2209972、rs1887922、rs4646953、rs1544210不存在连锁不平衡现象。③中国汉族人群中不存在Ghrelin基因Arg-51-Gin多态。④Ghrelin基因Leu-72-Met多态与PCOS患者血睾酮水平密切相关,与其胰岛素抵抗有一定相关性,与其体重指数及脂代谢没有相关性。⑤不孕患者心理健康水平显著下降,而PCOS患者心理健康状况受到的影响尤其显著。PCOS患者的年龄、结婚年限、生活地域、受教育水平、经济状况、肥胖及多毛等对PCOS患者的心理健康水平产生不良影响,不孕、肥胖及多毛、月经紊乱等的影响尤其显著。


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