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PET/CT在判断可手术切除肺癌患者预后、淋巴结分期中作用

张振江  
【摘要】: 背景与目的;目前,接受手术治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者预后仍然较差。据统计,即使接受了根治性切除手术,约一半以上病人在术后五年内发生肿瘤复发或转移,乃至个体死亡,而且大部分的复发或转移出现于术后两年之内。 预后分析是制定手术和手术辅助方案的重要依据。临床实践表明,对于能够手术切除的NSCLC,包括Ⅰ~Ⅲ_A及部分Ⅲ_B病人,采取以手术为主的综合治疗,患者的预后要优于单一手术治疗。同时,TNM分期是目前最常用和最有效的术后预后评估指标,而不同NSCLC患者之间由于肿瘤生物性差异巨大,即便是在同一TNM分期的病人,采用相同治疗方案,预后也大不相同。上述事实说明,单纯依靠以肿瘤解剖形态为基础的TNM分期来判断手术切除的NSCLC病人预后和指导治疗方案,已越来越不适应未来肺癌治疗发展的要求和趋势。如何有效的判断不同个体的术后预后,从而给予有针对性的个体化治疗,已成为一个亟待解决的现实课题。 20世纪90年代后迅速发展起来的正电子发射体层这一功能性影像技术在肿瘤临床中的应用闩趋广泛,~(18)-F-FDG是目前在肺癌中应用最为成熟的示踪剂。由于~(18)F-FDG PET具有独特的显像原理,肿瘤组织对~(18)F-FDG吸收与肿瘤生物学行为、代谢特征等存在着密切联系,可以为临床判断肿瘤的恶性程度提供重要依据。~(18)F-FDG PET检查时,肿瘤对~(18)F-FDG的吸收是用SUV值来量化的,故SUV值的大小亦应与肿瘤的上述生物学行为密切相关。基于以上考虑,我们分析~(18)F-FDG最大摄取值(SUV_(max))在判断可手术切除的NSCLC患者术后预后中的价值,力图寻找在术前即能够有效预测术后预后的指标,指导可手术切除NSCLC病人的个体化治疗。 研究方法; ●本研究回顾性总结两家医院在2002年7月至2004年2月间,术前行~(18)F-FDG PET/CT检查的NSCLC患者的术后随访资料及临床资料。所有病例均在PET/CT检查时测定了肿瘤感兴趣区的~(18)F-FDG最大标准摄取值(SUV_(max),以下简称SUV)和平均标准摄取值(SUV_(mean))。 ●所有入选病例的病理标本均常规应用免疫组织化学方法(ABC三步法)检测肿瘤组织中P53蛋白突变情况、PCNA标记指数(PI)、微血管密度(MVD)。 ●本研究运用生存分析统计学原理,对可能影响术后预后的因素(临床病理因素、分子生物学因素及SUV分组因素)与本组患者2年无瘤生存时间和总生存时间的关系进行了单、多因素分析。单因素分析采用Kaplan-Meier方法描述生存曲线,差异的显著性检验采用Log-rank检验;多因素分析则采用Cox回归风险比例模型。 ●本研究进一步探讨在各个TNM分期内SUV分组因素与可手术切除NSCLC患者术后预后的关系。 ●统计学运算均通过SSPS10软件在电脑上完成,以P<0.05作为显著性差异的标准(双侧检验)。 研究结果; ●82例行手术切除且具有完全随访资料的NSCLC患者进入本研究课题,术后2年总无瘤生存率和总生存率分别为42.3%和65.1%。 ●单因素预后分析表明,术前原发灶SUV>11与SUV<11的患者相比较,术后预后存在明显差异,高值组的预后要差于低值组,表现在术后更低的无瘤生存率和总生存率(P<0.001和P=0.002)。 ●单因素预后分析表明,TNM分期、P53突变蛋白、PI及MVD也均与术后2年无瘤生存时间呈明显相关(P=0.022、P=0.038、P=0.036和P=0.029)TNM分期、MVD和术后化疗则是影响术后2年总生存时间的预后因素(P=0.006、P=0.039和P=0.046)。 ●多因素风险比例模型分析显示,在本组病人中,SUV分组(以11分界点)是既与术后2年无瘤生存时间,又与术后总生存时间呈明显相关的独立预后指标;TNM分期是与患者术后2年总生存时间明显相关的独立预后指标,但与术后2年无瘤生存时间未存在明显独立相关性;其他因素与术后预后未见独立相关性。 ●在Ⅰ期NSCLC病例中,SUV高值组患者的术后2年无瘤生存率和总生存率均明显低于SUV低值组(P=0.041和P=0.014);Ⅱ和Ⅲ期病例中,两组患者在术后2年总生存率方面并无明显差异(P>0.05),但在术后2年无瘤生存率方面,SUV高值组患者要明显低于低值组(P<0.05)。 研究结论; ●在本组病例中,根据肿瘤原发灶SUV大小分组具有有效评估可手术切除NSCLC患者术后2年无瘤生存和总生存时间的作用,而且在预测术后2年无瘤生存方面,SUV分组的有效性优于传统常用的TNM分期。 ●对于可手术切除的NSCLC病例,SUV分组有助于在同一TNM分期内进一步筛选具有不良预后的高危患者。 课题创新性; ●本课题通过对82例可手术切除NSCLC患者的生存资料分析,发现根据原发灶SUV大小分组可以用于有效评估可手术切除NSCLC患者的术后预后,即使在同一TNM分期内,术前SUV分组也有助于筛选具有不良预后的高危患者。这为NSCLC患者的术后预后评估提供了新的有效途径和方式,具有较大的临床实际应用价值和意义。 ●本研究根据上述研究结果,前瞻性地提出新的分期方法——TNMF分期;TNM分期+~(18)F-FDG摄取(SUV),它有助于弥补传统TNM分期不能反映NSCLC肿瘤内在生物学特性的缺陷与不足,使新的分期更加客观、准确,从而更有利于指导可手术切除NSCLC的个体化治疗。 ●传统的TNM分期和新兴的肿瘤分子标志物在反映肺癌预后方面都存在一定局限性;前者更多的反映肺癌患者外在疾病的进程,而较少考虑每个肿瘤个体自身的生物学特点;后者易受标本和实验方法的影响,结果差异较大,难于统一。SUV值通过比较恶性肿瘤在糖代谢方面的不同,进而反映不同个体之间生物学性质的差异,具有一定的本质性;并且系通过机器无创获得,是定量指标,具有较高的可重复性、可操作性和客观性,最大程度减少人为误差的影响,有效避免了上述缺陷。 背景与目的;能够进行代谢显像和定量分析是PET/CT显像的显著优势和特点。基于~(18)F-FDG PET/CT的肿瘤标准摄取值(standardized uptake value,SUV)是代谢显像中定量分析的重要参数,它在术前即可由计算机自动套用公式无创获得,具有较高的稳定性和客观性,能够定量反映肿瘤活体组织在分子水平的代谢差异——葡萄糖代谢差异。目前,SUV大小已成为肺部肿瘤良、恶性鉴别的重要临床指标,也已作为判断肺部肿瘤治疗效果的客观指标,在临床实践中发挥日益重要的作用。而且,本研究结果和以往报道提示,根据原发灶SUV大小分组具有有效评估可手术切除NSCLC患者术后预后的价值。但是,作为与肿瘤自身相关的一项定量指标,SUV值大小与NSCLC其它临床病理和分子生物学因素是否存在相关性,目前研究报道不多。尤其是近些年来,新兴起的肿瘤分子标志物被认为可以从分子结构水平(非分子代谢水平)来定性或定量反映肿瘤的内在生物学本质,如;癌基因与抑癌基因突变、肿瘤增殖活性、肿瘤新生血管生成、肿瘤转移调控等。SUV值的测定与肿瘤分子标志物的检测虽然都是从分子水平对肿瘤内在生物学特性进行描述,但它们分别是从分子代谢、分子结构两个不同角度来反映恶性肿瘤的生物学行为,两者之间是否存在相关性也鲜有研究报道。本研究旨在通过研究NSCLC原发灶中SUV大小与常见临床病理因素和分子生物学指标(P53蛋白突变、肿瘤微血管密度、肿瘤PCNA标记指数)相关性,探讨NSCLC原发灶中SUV值大小的测定,是否具有反映更多肿瘤外在临床特征和内在生物学信息的作用,旨在为SUV应用于临床和预后研究提供理论依据和解释,探讨进一步扩展其临床应用范围的可能性。 研究方法; ●本研究回顾性总结两家医院在2002年7月至2004年2月间,术前行~(18)F-FDG PET/CT检查的82例NSCLC患者的术后随访资料及临床资料。所有病例均在PET/CT检查时测定了肿瘤感兴趣区的~(18)F-FDG最大标准摄取值(SUV_(max),以下简称SUV)和平均标准摄取值(SUV_(mean))。 ●所有入选病例的病理标本均常规应用免疫组织化学方法(ABC三步法)检测肿瘤组织中P53蛋白突变情况、PCNA标记指数(PI)、微血管密度(MVD)。 ●本研究运用统计学原理,分析NSCLC原发灶中SUV值大小与临床病理因素及分子生物学因素之间的相关性。SUV值与数值变量之间采用Spearman相关分析,与分类变量之间的关系采用Pearson'X~2检验。 ●统计学运算均通过SSPS10软件在电脑上完成,以P<0.05作为显著性差异的标准(双侧检验)。 研究结果; ●根据原发灶SUV值大小分组与N分期有明显相关关系,SUV高值组与低值组相比,有更高的局部淋巴结转移几率(r_p=0.7012,P<0.001); ●SUV分组与T分期、TNM分期不具有明显相关性(P>0.05);SUV分组与患者年龄分组、性别、肿瘤组织类型、肿瘤分化程度均不具有明显相关性(P>0.05)。 ●SUV值分组与肿瘤P53蛋白突变具有明显相关性,SUV高值组具有更高的P53蛋白突变率(r_p=0.2935,P=0.0079)。 ●SUV值大小与肿瘤PCNA标记指数(PI)大小具有正向相关性(r_s=0.199,P=0.003)。 ●SUV值大小与肿瘤微血管密度(MVD)大小具有正向相关性(r_s=0.267,P=0.036) 研究结论; ●NSCLC原发灶中的SUV值大小与局部区域淋巴结转移存在一定相关关系,高值组具有更高的局部淋巴结转移倾向。 ●NSCLC原发灶中SUV值与常见分子生物学预后因素——P53蛋白突变、PI、MVD均具有相关性,SUV可被视为是对NSCLC内在恶性生物学行为的一种定量、综合反映指标。 课题创新性; ●本研究发现,NSCLC原发灶呈SUV高值组的患者具有更高的局部淋巴结转移率,原发灶中SUV处于较高值,可能预示着肿瘤本身具有较大的侵袭、转移的能力。同时本研究结果也提示,NSCLC肿瘤原发灶中SUV值大小对手术方案的选择和实施具有一定的指导作用,特别是在传统影像学检查呈阴性结果时,可以提供独特有价值的信息。 ●本课题研究了NSCLC术前原发灶中SUV与常见不良分子预后因素——肿瘤P53突变蛋白表达、PI及MVD的关系,发现均呈明显正向相关性。P53突变蛋白表达是NSCLC发生、发展过程中最常见的分子生物学事件,肿瘤PI和MVD大小则分别反映NSCLC内在的增殖和转移潜能。肿瘤原发灶SUV大小与它们之间存在相关性,一方面说明SUV值大小可用于评估NSCLC的生长和侵袭能力,另一方面也为SUV在NSCLC预后方面的应用提供了合理的分子生物学解释。 背景与目的;肺癌是威胁人类健康最常见的疾病之一。在我国肺癌超过癌症死因的20%,且发病率和死亡率呈明显增长趋势。非小细胞肺癌(NSCLC)约占整个肺癌的80%,而手术切除是早中期NSCLC得到临床治愈的唯一手段。术前正确临床分期的建立,对于手术方案的选择和实施具有十分重要的作用。术前分期中重要的一环,是对肺门、纵隔淋巴结转移的正确诊断。目前常用的诊断途径包括胸部CT和纵隔镜检查等。前者在临床最为常用,被认为是目前进行术前淋巴结分期的“金标准”,但诊断灵敏度和特异性并不高,均在约60%左右;后者属有创检查,需要特殊器械,临床尚不易普及。近年来,以~(18)F-FDG为示踪剂PET的技术在肺癌临床诊治中发挥日益重要的作用。它显像机理主要利用肿瘤组织与正常组织在葡萄糖代谢方面存在差异,~(18)F-FDG更多的在肿瘤组织内滞留而使肿瘤显像。PET/CT则更进一步将功能图像与解剖图像相融合,弥补了PET解剖定位不精确的缺陷,可以对转移淋巴结进行精确定位。本研究探讨术前~(18)F-FDG PET/CT显像对可手术切除NSCLC患者局部区域淋巴结转移的诊断价值。 方法;对79例经手术病理证实为NSCLC并接受系统性淋巴结清扫的患者,回顾性分析其术前胸部PET/CT对肺门、纵隔淋巴结转移的检出结果,与同期胸部CT检查对比,并以术后病理作为正确诊断的标准。 结果;经分析,术后病理证实有肺门或纵隔淋巴结转移者47例,术前PET/CT正确定性诊断41例,CT正确定性26例;病理报告未见肺门或纵隔淋巴结转移者32例,PET/CT正确诊断30例,CT正确诊断28例;PET/CT显像对局部区域淋巴结转移灶检出的灵敏度和准确性(分别为87.2%和90.0%)明显高于CT(分别为55.3%和68.4%)(P<0.05),两者的诊断特异性无明显差异(P>0.05)。 病理证实N_1分期24例中,术前PET/CT正确分期18例,过低分期5例,过高分期1例,诊断与病理相符率为75.0%;CT正确术前分期7例,过低分期15例,过高分期2例,诊断相符率仅为29.2%;两者比较有明显差异(P<0.05)。 病理证实N_2分期23例中,术前PET/CT正确诊断20例,过低分期3例,诊断相符率为87.0%;CT正确诊断16例,过低分期7例,诊断相符率为70.0%;两者相比有明显差异(P<0.05)。 本组病例中PET/CT显像在判断局部淋巴结转移的假阳性率为4.7%,假阴性率为16.7%,假阴性的出现主要与转移淋巴结大小、原发灶病理类型有关,假阳性则与淋巴结炎症或增生性改变有关。 结论;~(18)F-FDG PET/CT显像对于NSCLC纵隔及肺门淋巴结转移灶的检出较传统的CT检查,具有明显优势,可为临床准确分期、确定合适治疗方案提供重要依据。但~(18)F-FDG PET/CT显像也同时有一定的假阳性和假阴性,诊断时需要结合病史和其它检查结果综合考虑。


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