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血清holoTC及MMA在糖尿病周围神经病变维生素B12缺乏诊断中的研究

陈诗鸿  
【摘要】: 研究背景 糖尿病与其他疾病一样,出现维生素B12缺乏能引起神经系统病变。维生素B12缺乏症可以通过补充维生素B12来治疗。然而,采用目前应用的实验室测试方法很难诊断早期的维生素B12缺乏,因此,实际维生素B12缺乏患者可能比我们预测得要多。 严重的维生素B12缺乏不难诊断,巨幼红细胞性贫血和典型的神经系统症状通常伴随着低血清维生素B12水平。研究表明,严重的维生素B12缺乏是很罕见的,25-38%维生素B12缺乏的患者没有巨幼红细胞性贫血,44%的患者没有贫血。对于那些早期维生素B12缺乏的患者,尚无诊断的“金标准”。据研究报道,大概25.75%的患者,低血清B12水平没有其他生物化学证据支持,如血清甲基丙二酸(Methymalonic acid,MMA)、同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)升高;还有证据表明,临床上出现典型B12缺乏的症状,但血清B12水平测试却在正常范围的低限。 造成严重维生素B12缺乏原因包括恶性贫血和早先胃肠道手术,较轻的缺乏可由食物中维生素B12吸收不良造成。在胃内,B12未与蛋白复合物解离,因此无法与内因子结合。由于年龄因素造成的胃酸缺乏或者常用奥美拉唑、兰索拉唑等抑酸药物,都会影响这一过程。食物中维生素B12吸收不良是老年人维生素B12缺乏的首要原因,在临床上,对维生素B12缺乏的危害仍未引起足够重视。 维生素B12缺乏可引起周围神经病变及痛性神经炎,临床上无法区分糖尿病神经病变是否合并维生素B12缺乏。 二甲双胍是治疗2型糖尿病的常用药物,长期使用可能导致维生素B12的吸收不良,但这未能引起广泛的重视。早先研究显示服用二甲双胍的患者会导致低血清维生素B12水平,但在某些生化指标上,如血清MMA无明显改变。这些研究规模小,各种影响因素未充分控制。许多研究中心把对血清B12水平的评估作为每年糖尿病病人回访的指标,还有一些研究中心补充维生素B12用于治疗所有糖尿病神经病变患者。 本课题将探索全反钴胺素(holotranscobalamin)、甲基丙二酸等旱期维生素B12缺乏的诊断指标,观察其在维生素B12缺乏诊断中的价值,并使用这些测试确定是否维生素B12缺乏症要高于以往的诊断比率,同时观察在糖尿病患者中哪些因素更容易造成维生素B12缺乏。 糖尿病(Dibetes Millitus,DM)是常见的内分泌代谢疾病,存在糖、脂肪和蛋白质三大代谢异常。糖尿病周围神经病变(Diabetic PeripheralNeuropathy,DPN)是糖尿病慢性并发症之一,它定义为糖尿病病人存在外周神经损伤的症状和/或体征,且排除了其他原因所致的神经损伤。它又可分为远端多发性感觉运动神经病变、自主神经病变和单神经病变。糖尿病周围神经病变发病率高,约占糖尿病病人的30%,在英国,每个糖尿病病人每年发生糖尿病足的危险性是3%,这个数目相当惊人。糖尿病周围神经病变病人的经济花费也很高。所以,提高临床诊断治疗糖尿病周围神经病变的措施具有重要意义。 第一部分二甲双胍对2型糖尿病维生素B12水平的影响 研究目的 1)探讨二甲双胍对维生素B12的影响; 2)二甲双胍应用剂量、疗程对血清VitB12的影响; 3)分析血清维生素B12水平的相关因素。 研究方法 1)随机采集英国卡迪夫大学威尔士医院(University H0spital of Wales,Cardiff university)门诊2型糖尿病病人202例,根据是否服用二甲双胍分为二甲双呱组及非二甲双胍组,并记录二甲双胍用量及疗程; 2)测定血红蛋白、平均红细胞容积、糖化血红蛋白、血脂、肾功能等指标; 3)应用Beckman Coulter UniCel Dx I 800监测系统用免疫法测定血清VitB12、叶酸及血清铁蛋白水平,并检测血清全反钴胺素、甲基丙二酸浓度。 结果 1)二甲双胍组血清维生素B12水平为(219.11±105.36)ng/L,非二甲双胍组为血清VitB12水平为(281.41±95.07)ng/L,P<0.001,两组比较有统计学意义; 2)随着二甲双胍剂量及疗程的增加,VitB12水平呈下降趋势,但经分析,无统计学意义(P>0.05); 3)采用相关分析发现,维生素B12与体重指数(P<0.05)、血红蛋白(P<0.05)、铁蛋白(P<0.001)、全反钴胺素(P<0.0001)、甲基丙二酸(P<0.0001)有线性关系; 4)采用多元线性回归分析发现,全反钴胺素、铁蛋白、甲基丙二酸、血红蛋白为影响VitB12最为显著的因素(R~2=0.5437)。 结论 1)长期应用二甲双胍可导致维生素B12缺乏,应提高对二甲双胍相关性维生素B12缺乏的认识,并注意监测血清B12水平; 2)随着二甲双胍应用剂量及疗程的增加,维生素B12水平呈下降趋势,但经分析,无统计学意义。因此,尚不能认为二甲双胍的剂量和疗程对维生素B12的平均水平有影响; 3)维生素B12水平与血清holoTC、MMA浓度及血红蛋白、血清铁蛋白显著相关。 第二部分问卷调查NTSS-6A与S-LANSS在糖尿病周围神经病变诊断中的应用 研究目的 1)探讨糖尿病周围神经病变的影响因素; 2)单线丝检查及震动阈值检查在糖尿病周围神经病变诊断中的价值; 3)评估病人问卷调查在糖尿病周围神经病变诊断中的价值。 研究方法 1)用10g单纤丝测定病人压力觉,用Neurothesiometer电子仪器测试震动觉; 2)根据压力觉及震动觉检查结果,将病人分为DPN组及非DPN组,用Logistic回归分析糖尿病周围神经病变的影响因素; 3)病人完成神经病变症状评分(Neuropathy Total Symptom Score Self-AdministeredVersion NTSS-6A)问卷表,并根据症状的严重程度进行 量化,同时完成利兹评估神经病变的症状和体征(Leeds AssessmentofNeuropathic Symptoms and Signs,S-LANSS)问卷调查表。 结果 1)采用Logistic回归分析发现糖尿病病程、年龄、体重、维生素B12水平、性别为影响糖尿病周围神经病变最为显著的因素; 2)10g单纤丝及Neurothesiometer检查,对糖尿病周围神经病变的诊断灵敏度为95.29%,特异度为92.24%,曲线下的面积为0.992,诊断价值较高; 3)NTSS-6A问卷调查对糖尿病周围神经病变诊断价值优于S-LANSS,经ROC曲线分析,其对糖尿病周围神经病变诊断的灵敏度为60.71%、特异度为66.96%,曲线下面为0.67,诊断价值较低。 结论 1)糖尿病病程、年龄、体重、维生素B12水平、性别为造成糖尿病周围神经病变的重要影响因素; 2)10g单纤丝压力觉检查和Neurothesiometer震动阈值检查可作为评估糖尿病周围神经病变的重要检查; 3)问卷调查在DPN的诊断中只能起到辅助作用。 第三部分血清holoTC及MMA在维生素B12缺乏诊断价值中的评估 研究目的 1)探讨血清holoTC检测在维生素B12缺乏诊断中的价值; 2)探讨血清MMA检测在维生素B12缺乏诊断中的价值。 研究方法 1)应用Axis Shield放射免疫法测定血清holoTC水平; 2)应用稳定同位素稀释法快速提取固相样本,用气相色谱质谱法测定血清MMA; 3)通过ROC曲线评估holoTC及MMA在维生素B12缺乏诊断中的价值。 结果 1)若以血清holoTC<38pmol/L作为VitB12缺乏的标准,以血清VitB12及MMA水平判定VitB12缺乏,灵敏度、特异度、曲线下面积分别为:72.72%、75.34%、0.792,58.00%、70.00%、0.686; 2)若以血清MMA>0.42μmol/L作为VitB12缺乏的标准,以血清VitB12及holoTC水平判定VitB12缺乏,灵敏度、特异度、曲线下面积分别为:55.77%、74.50%、0.678,44.23%、82.52%、0.638; 3)若以血清VitB12<130ng/L作为VitB12缺乏的标准,以血清holoTC及MMA水平判定VitB12缺乏,灵敏度、特异度、曲线下面积分别为:73.08%、79.88%、0.891,46.15%、84.05%、0.677。 4)分别以holoTC<38pmol/l、MMA>0.42μmol/l、VitB12<130ng/l为切点,观察分组后血清VitB12、MMA、holoTC在各组中的浓度,结果显示,血清VitB12、MMA、holoTC三者中任意两者同时表现异常,有助于VitB12缺乏的诊断。 结论 1)以holoTC作为VitB12缺乏的标准,血清MMA判断VitB12缺乏灵敏度、特异度较差,并不优于血清VitB12水平对VitB12缺乏的诊断; 2)以MMA作为VitB12缺乏的标准,血清holoTC判断VitB12缺乏灵敏度较差、特异度尚可,与检测血清VitB12水平对VitB12缺乏的诊断作用相当; 3)以VitB12水平作为VitB12缺乏的标准,血清holoTC判断VitB12缺乏灵敏度、特异度优于MMA,holoTC对VitB12缺乏的诊断价值尚可。 4)血清VitB12、MMA、holoTC三者中任意两者同时表现异常,对VitB12缺乏的诊断更有价值。


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