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STAT3和VEGF的表达与人脑膜瘤和胶质瘤发生发展的相关性研究

张茂修  
【摘要】: 研究背景: Janus蛋白酪氨酸激酶(Janus protein tyrosine kinase, JAK)/信号转导和转录激活因子(Signal transducer and activator of transcription, STAT)信号通路代表的是从细胞外到细胞核的信号通路。通过对IFN反应的研究发现了JAKs和STATs家族以及二者的相关联性。在肿瘤细胞系和人的肿瘤组织中,JAKs(包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)选择性地激活STATs蛋白(包括STAT1-4、STAT5a、STAT5b和STAT6)调节肿瘤细胞的生长分化从而参与肿瘤的形成。在STATs蛋白中,活化的STAT3在多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血液以及实体肿瘤中均检测到。在头颈部鳞状上皮细胞癌中发现IL-6诱导STAT3表达的信号通路。酸性黄可抑制IL-6诱导STAT3的磷酸化和细胞核转移。在结肠癌细胞中当抑制STAT3和VEGF的表达时可抑制血管的生成和肿瘤的转移。因此,STAT3可作为肿瘤治疗的目的基因。 相关研究发现JAKs和STATs蛋白家族对脑瘤的发生发展具有重要作用。JAK/STAT的功能通过SCID小鼠动物模型得以验证。JAK1或STAT3缺陷的小鼠由于神经系统和淋巴系统发育不平衡而在胚胎期就死亡。JAK1/STAT3在细胞转化和致瘤方面具有重要作用,在胶质瘤中的表达高低与肿瘤的分化程度密切相关。 STAT3是一重要的信号转导蛋白,在传导信号和肿瘤形成方面发挥重要作用。在恶性胶质母细胞瘤细胞系中,通过STAT3的作用,IL-6可诱导VEGF的表达。活化的STAT3在恶性胶质瘤的肿瘤组织中表达增高且与病人的存活时间相关。研究发现STAT3在肿瘤细胞的转化和增值过程中是必需的。STAT3通过调节靶基因如cyclin D1、VEGF等参与细胞生长和血管生成。 肿瘤的发生发展是一个多因素作用、多基因参与、多阶段才最终形成的极其复杂的生物学现象。肿瘤细胞最明显的特征是细胞增殖失去控制,而在肿瘤细胞内与生长分化有关的信号转导通路发生障碍则是生长失控的重要因素。由血管诱导因子诱导的肿瘤血管生成在肿瘤的发生、发展过程中是必需的。肿瘤血管的形成受多种血管生成因子的调控,包括呈纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)家族及其受体、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子-β(TGF-β)等。作为重要的血管生成因子,VEGF(又称VEGFa)最初是从肿瘤细胞中发现,它参与肿瘤细胞的增殖、肿瘤血管的形成以及肿瘤的转移。VEGF几乎在所有人的实体肿瘤以及肿瘤细胞株中过度表达,包括肉瘤、淋巴瘤、脑膜瘤、胶质瘤、胃癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌、腺癌等。VEGF对实体肿瘤血管的生成、肿瘤的生长和转移具有重要的作用。动物模型研究发现,通过抑制VEGF的表达可减少肿瘤血管的形成且抑制肿瘤的生长。血管生成是脑的重要的生物学特征,详细了解神经系统肿瘤血管的形成对提高脑瘤的治疗效果有重要意义。在各种脑瘤中,VEGF被认为是重要的血管生成因子。 新生血管生成是肿瘤最基本的特征,是肿瘤发生发展的必要条件。脑膜瘤、胶质瘤是初发性脑瘤,WHO按脑瘤的诊断标准将脑膜瘤分为Ⅰ到Ⅲ级、胶质瘤分为Ⅰ到Ⅳ级。外科手术如全部切除肿瘤组织,治愈是有可能的,但非全切或恶性程度高即分级高的肿瘤术后很容易复发,必须进行多次的放射治疗或立体定向治疗。肿瘤是依赖血管生成提供营养和氧分而生长。抑制新生毛细血管的生成可能是治疗肿瘤的有效的方法。尽管有多种分子机制参与血管的形成,但VEGF途径是很重要的,在肿瘤治疗方面可能是有效的治疗靶位。 目的: VEGF最初是从肿瘤细胞中发现,它参与肿瘤细胞的增殖、肿瘤血管的形成以及肿瘤的转移。作为实体肿瘤,血管生成是脑膜瘤和胶质瘤生长的重要条件。STAT3潜在的致癌作用在肿瘤的发生、发展过程中起到重要作用。本研究探讨JAK1/STAT3调节VEGF的表达是否参与脑膜瘤和胶质瘤的致病过程。材料与方法:检测对像是40例脑膜瘤(26例男性,平均年龄49.0±13.0)和63例胶质瘤(25例男性,平均年龄47.9±14.9)以及6例正常脑组织。所有病例均未进行包括化疗和放疗等的术前治疗。肿瘤的分型参照2000年世界卫生组织规定的人脑瘤的分类标准。 采用RT-PCR、Western blot analysis和免疫组织化学方法检测脑膜瘤和胶质瘤及正常组织中JAK1、STAT3和VEGF的表达。 结果: 1、在正常脑膜组织中未见JAK1、p-JAK1、STAT3、p-STAT3和VEGF的表达:而在脑膜瘤组织中高表达;RT-PCR检测JAK1和STAT3的表达与VEGF的表达密切相关(P0.05);Western blot检测发现,JAK1与STAT3、STAT3与VEGF、p-JAK1与P-STAT3、p-JAK1与VEGF以及P-STAT3与VEGF的表达均密切相关,表达量均与组织的分化程度有关(P0.05);免疫组化检测的阳性率与Western blot检测的阳性率一致,P-STAT3在细胞核中表达,P-STAT3阳性的样本均表达VEGF,且与肿瘤的分化程度密切相关(P0.05)。 2、在正常脑组织中未见JAK1、STAT3和VEGF的表达;而在胶质瘤组织中高表达,JAK1和STAT3的表达均与VEGF的表达密切相关(P0.05);在Ⅰ级和Ⅱ级肿瘤组织中表达升高,在Ⅲ级肿瘤组织中表达量最高(P0.05);STAT3磷酸化(P-STAT3)是进行信号传导的重要步骤,在胶质瘤组织中未检测JAK1、STAT3的磷酸化状态,但JAK1的表达与STAT3的表达密切相关且与肿瘤的分化程度密切相关(P0.05)。因此,JAK1与STAT3在肿瘤组织中的高表达可以认为是致癌因素。 结论: 在脑膜瘤和胶质瘤中,VEGF的表达由JAK1/STAT3信号通路调节且与肿瘤的分化程度密切相关。STAT3在调节血管生成的事件中是一重要因素,因此在脑膜瘤、胶质瘤的发生、发展中可能发挥重要作用。


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