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ABCA3、P-gp在急性白血病中的表达及其临床意义

韩立平  
【摘要】: 背景近年有关急性白血病(acute leukemia, AL)的治疗虽取得了一定进展,但是多药耐药(multidrug resistance, MDR)仍然严重影响急性白血病患者的化疗效果。三磷酸腺苷结合盒转运体(ATP-binding cassette transporters, ABC转运体)超家族成员在白血病细胞多药耐药机制中起着非常重要的作用,其中已经研究证实的有:P-糖蛋白(P-Glycoprotein, P-gp)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)以及乳腺癌耐药蛋白(BCRP)等。近几年发现了一种新的与白血病细胞MDR有关的ABC转运体超家族成员-ABC转运蛋白A3(ATP-binding cassette transporter A3, ABCA3)。ABCA3位于细胞内膜上,可能通过将抗肿瘤药物隔离在溶酶体/胞内体等酸性细胞器使其不能与细胞核或细胞质内的作用靶点相结合而发挥抗药作用,这与经典的P-gp介导的耐药机制不同。有关ABCA3与急性白血病多药耐药及临床预后的关系,尚待进一步研究。 目的检测ABCA3及P-gp mRNA在AL细胞中的表达水平,探讨两种基因在AL细胞多药耐药方面的作用及临床意义。 方法 1.应用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法,检测42例初治、21例复发难治成人急性白血病(包括AML和ALL)患者及10例正常对照者骨髓单个核细胞ABCA3和P-gp mRNA表达水平。 2.用单因素方差分析ABCA3、P-gp mRNA在AL患者不同分组间的表达规律。 3.用Pearson相关分析AL患者ABCA3、P-gp mRNA表达的相关性。 4.将初治AL患者按化疗效果分为完全缓解组(CR)和未完全缓解组(包括PR和NR),用t检验比较两组间ABCA3、P-gp mRNA的表达水平。 5.用单因素方差分析ABCA3、P-gp mRNA在AML不同亚型的表达规律。 6.用Spearman等级相关分析ABCA3、P-gp mRNA与AL患者初诊白细胞数、骨髓原始细胞百分数、血小板计数、血红蛋白含量、免疫表型、染色体核型及年龄之间的相关性;用t检验比较不同性别患者ABCA3、P-gp mRNA的表达水平。 结果 1.ABCA3、P-GP mRNA在AL患者及对照者中的表达水平:初治AL组两种基因的表达均明显高于正常对照组(P均0.01),复发难治AL(包括AML和ALL)组两种基因的表达均明显高于初治组(P均0.01);初治及复发难治ALL组两种基因的表达均高于相应的AML组(P均0.05) 2.在AL患者ABCA3与P-gp的mRNA表达量呈正相关,(r=0.599,P0.01)。 3.完全缓解组ABCA3、P-gp mRNA表达水平均明显低于未完全缓解组(P分别为P0.05和P0.01)。 4. ABCA3 mRNA在AML不同亚型的表达情况:ABCA3 mRNA在CML急粒变的表达水平高于M1、M2、M4、M5型(P均0.05),在M3的表达水平高于MI(P0.05)。 5. P-gp mRNA表达水平在AML各亚型间无明显差异(P均0.05)。 6.ABCA3、P-gp mRNA表达与AL患者初诊时白细胞数、骨髓原始细胞百分数、血小板计数、血红蛋白、免疫表型、染色体核型、年龄、性别的相关性分析均未见有统计学意义(P均0.05) 结论 1.与正常对照相比,AL患者ABCA3、P-gp的表达水平均较高;ABCA3、P-gp高表达的AL患者对化疗药物敏感性差,更易产生耐药且易复发; 2.ABCA3与P-gp一样与AML和ALL细胞的耐药均有关,且两种基因的表达水平呈正相关。 3.ALL组ABCA3、P-gp的表达水平均高于AML组,解释了ALL患者缓解率低、复发率高的原因。 4.ABCA3、P-gp的过表达会导致AL患者临床缓解率降低,是引起急性白血病疗效差和预后不良的重要因素。 5.P-gp的表达水平在AML各亚型间无明显差异。ABCA3表达水平在CML急粒变患者高于其他AML亚型与CML急粒变患者临床缓解率低、易耐药相符合;AML-M3患者ABCA3表达水平较高,但M3患者临床上易被全反式维甲酸诱导缓解,提示ABCA3与M3患者对全反式维甲酸的耐药性可能无关。 6.ABCA3. P-gp mRNA表达与AL患者初诊时白细胞数、骨髓原始细胞百分数、血小板计数、血红蛋白含量、免疫表型、染色体核型、年龄及性别无明显相关性,说明ABCA3、P-gp是独立于这些特征的预后相关危险因素。


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