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Snail、VEGF、MMP-9在肝细胞肝癌中的表达及临床意义

孙丹  
【摘要】: 目的探讨在肝细胞肝癌组织中Snail、VEGF、MMP-9三种生物学指标的表达,分析这三种生物学指标表达强度之间的相关性及与临床病理因素的相关性,及其在肝细胞肝癌中侵袭、转移的作用,以及它在癌组织中的表达对于预测肝癌浸润转移、恶性程度判断是否有重要的提示作用。 方法本文采用VP-9000免疫组化二步法,检测70例肝癌组织及其癌旁组织中Snail、VEGF、MMP-9蛋白的表达,采用RT-PCR,检测40例新鲜肝癌组织及其癌旁组织中Snail、VEGF、MMP-9mRNA的表达,其中30例石蜡标本选自该院2007-2009年行手术切除且术后经病理诊断为原发性肝细胞肝癌病人,每例蜡块均含有癌和癌旁组织。男性患者22例,女性8例。年龄36-77岁(中位年龄56.5岁)。HCC Edmondson病理分级Ⅰ级1例,Ⅱ级4例,Ⅲ级20例,Ⅳ级5例。40例新鲜肝癌组织于手术时取出,距肿瘤边缘3-5 cm切除癌旁组织,然后取无出血、坏死,生长活跃的癌组织,分别于 70℃冰箱内保存,用于RT-PCR,剩余组织用40 g/L多聚甲醛固定,石蜡包埋切片,用于免疫组织化学染色。 结果免疫组化染色结果按染色强度的深浅积分(P),0分:无染色,1分:弱阳性,2分:强阳性。按着色细胞百分比(Ⅰ)1分:0-25%,2分:26%-50%,3分51%-75%,4分:76%-100%,然后按照阳性细胞×染色强弱计算总分,总分3为阴性,≥3为阳性。Snail主要表达于细胞核,肝癌组织中Snail的阳性表达率高于癌旁组织中(P0.05),且癌组织中Snail阳性表达率与包膜侵袭、门脉侵袭及肝内转移情况有关(P0.05),VEGF主要分布在胞浆,肝癌组织中VEGF的阳性表达率高于癌旁组织中(P<0.05),且癌组织中VEGF阳性表达率与肿瘤直径、门脉侵袭、包膜侵袭、肝内转移有关(P0.05)。MMP-9主要分布在胞浆,肝癌组织中MMP-9的阳性表达率高于癌旁组织中(P0.05),且癌组织中MMP-9阳性表达率与肿瘤直径、门脉侵袭、包膜侵袭、肝内转移有关(P0.05)。Snail、VEGF及MMP-9在肝癌中的表达经利用x 2检验分析,Snail与VEGF表达呈正相关(P0.05);Snail与MMP-9呈正相关(P0.05)。RT-PCR产物用1.5%琼脂糖凝胶电泳并观察拍照,扩增产物有相应特异性条带,即为阳性结果,肝癌组织中SnailmRNA的阳性表达率高于癌旁组织(P0.05),且癌组织中SnailmRNA的阳性表达率与包膜侵袭、门脉侵袭情况有关(P0.05),而与肝内转移情况无关(P0.05)肝癌组织中VEGFmRNA的阳性表达率高于癌旁组织(P0.05),且癌组织中SnailmRNA的阳性表达率与包膜侵袭、门脉侵袭、肝内转移情况有关(P0.05)。肝癌组织中MMP-9mRNA阳性表达率高于癌旁组织(P0.05),且癌组织中MMP-9mRNA的阳性表达率与包膜侵袭、门脉侵袭、肝内转移情况有关(P0.05) Snail、VEGF及MMP-9mRNA在肝癌中的表达经利用x2检验分析,SnailmRNA与VEGFmRNA表达呈正相关(P0.05)Snail mRNA与MMP-9mRNA呈正相关(P0.05)。 结论本实验采用免疫组化和PCR检测肝癌及癌旁组织中Snail、VEGF、MMP-9 mRNA和蛋白的表达,得出Snail、VEGF、MMP-9mRNA和蛋白均高表达于肝癌组织中,低表达于癌旁组织中。肝癌组织中Snail、VEGF、MMP-9蛋白的表达与肿瘤直径、.病理分级及肿瘤大体无关但与包膜侵袭、门脉侵袭及肝内转移相关,可见Snail、VEGF、MMP-9在肝癌的侵袭和转移中发挥作用,Snail、VEGF、MMP-9蛋白的高表达增强了癌细胞恶性侵袭性,使其更易发生侵袭转移。Snail在mRNA水平上与包膜侵袭、门脉侵袭相关但并未显示出与肝内转移相关,推测可能与样本量较少有关,也可能与Snail蛋白在翻译水平上调或蛋白稳定性增高有关。仅仅抑制E-cad的表达还不足以说明Snail在肿瘤侵袭和转移中的作用,在Snail传导通路中还有其它分子蛋白的参与,国外某些研究已表明VEGF是处于其上游的基因产物,诱导Snail基因的启动表达,表达后的Snail又可进一步调控其下游基因,如E-cadherin、MMP的表达,Snail可上调MMPs的表达,MMPs可降解细胞外基质促进肿瘤细胞的转移。这需要更多的研究来充分的了解Snail在HCCs中的作用和不同的靶基因。已有研究证实反义Snail转录因子能引起肝癌细胞体外侵袭、运动潜能下降,推测Snail居于信号通路级联反应的中心环节,阻断Snail信号途径,抑制Snail的表达,有望成为治疗肝癌的新靶点。


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