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Nogo-A、nogo受体及其途径抑制物与新生大鼠HIBD后神经再生的相关性研究

苏桂云  
【摘要】: 目的围产期窒息所致的新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE)是严重威胁新生儿生命和健康的常见病之一,死亡率和致残率高,关键原因在于中枢神经损伤后缺乏再生的能力,一般对症治疗不能有效改善其症状及预后。以往认为中枢神经损伤后不能再生,近年学者研究发现阻止中枢神经损伤后再生的重要原因是中枢神经的内环境中存在抑制神经再生的因子。本研究 ①采用原位杂交方法检测受试大鼠大脑皮质海马区Nogo-A mRNA及NgR的表达; ②透射电镜观察各组大鼠海马区神经细胞生长情况; ③给予nogo受体拮抗剂NEP1-40及Rho激酶抑制剂法舒地尔,观察不同时段各组大鼠脑组织Nogo-A、NgR阳性细胞的表达及神经细胞生长情况,探讨Nogo-A在新生大鼠HIBD中的作用,观察NEP1-40与法舒地尔对大鼠Nogo-A与NgR表达的影响及对神经损伤后的保护作用,为进一步研究新生儿缺氧缺血性脑病有效治疗方案提供动物实验依据。 方法将128只7日龄新生大鼠随机分为空白组、缺氧缺血性脑损伤(HIBD)模型组、NEP1-40组及法舒地尔组。以上各组均在6h、24h、72h、7d四时间点采集标本,每组8只。HIBD组及治疗组参照Rice法制备标准HIBD模型,治疗组分别于造模后即刻腹腔内注射NEP1-4012.5μg/d,法舒地尔10mg/(kg.d),72h组连用3d,7d组连用7d,每次注射时间与造模成功后时刻相同。空白组与模型组腹腔内注射生理盐水0.25ml/kg。各组动物分别处理后于6h、24h、72h、7d四时间点断颈处死。将脑组织标本固定于30%蔗糖、4%多聚甲醛溶液中静置72h,待下沉后进行冰冻切片,HE染色观察各组大鼠脑组织病理变化;原位杂交染色观察各组Nogo-A及NgR阳性细胞数目;透射电镜观测大鼠脑神经元与轴突的变化。 结果①空白组4个时段的新生大鼠脑组织Nogo-A阳性细胞数均随着日龄的增长而有所增加,增加幅度不明显,各时间段比较无统计学意义。②HIBD组:Nogo-A阳性细胞在造模早期即明显上升呈逐渐升高趋势,而NgR表达则呈下调趋势。③NEP1-40组:NEP1-40组能抑制HIBD后Nogo-A的表达,延长NgR表达水平下调时程,与同时段模型组对比有显著统计学意义。④法舒地尔组:Nogo-A的阳性细胞数早期升高,至72h时达高峰,其抑制HIBD后脑Nogo-A及NgR表达的作用较弱。 透射电镜①HIBD组:神经元形态不规则,线粒体肿胀、空泡变性,可见多量凋亡小体。轴突溶解或严重破裂。②NEP1-40组:6h神经元形态不规则,核边聚,轴突溶解。24h胞体肿胀明显,核形规则,核仁可见,核质有溶解,可见较多凋亡小体,无再生现象;72h及7天时脑组织结构已明显恢复。③法舒地尔组:6h、24h时间段HIBD损伤改变不明显;72h时神经元肿胀渐消失,胶质细胞呈反应性增生;7天时脑组织结构已明显恢复,轴突再生可见。 结论Nogo-A在缺氧缺血性脑损伤后早期即表达增高,并呈递增趋势,其可抑制中枢神经损伤后的再生;缺氧缺血性脑损伤后脑NgR表达暂时性下调。NEP1-40能拮抗Nogo-A的抑制作用,能减轻细胞水肿、改善局部血流供应,从而可能在促进缺氧缺血性脑损伤后神经再生中起到重要作用。法舒地尔亦可促进缺氧缺血性脑损伤后中枢神经系统的修复与再生,发挥脑保护作用。


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