齐墩果酸皂苷的合成和生物活性评价以及羟基喜树碱糖缀合物的设计合成

【摘要】： 一、齐墩果酸皂苷的合成和生物活性评价 皂苷是一类具有药效活性的三萜及甾体的糖缀合物,是很多中草药的活性成分。齐墩果烷型皂苷是具有代表性的一类三萜皂苷,广泛存在于多种药用植物中,文献上有许多关于齐墩果烷型皂苷生理活性的报导,包括抗炎、抗癌、抗病毒、免疫调节作用等。由于三萜皂苷糖链结构的“糖型”现象,它们在自然界总是以结构类似的大家族存在,造成对它们的分离纯化的困难,从而限制了对这类有广泛药用前景的天然产物进行深入的药理研究。而化学合成可以解决这个难题。 1.天然产物flaccidosideⅡ的合成 flaccidosideⅡ是从传统中药地乌中提取的主要生物活性成分,具有良好的抗炎和镇痛作用,对类风湿性关节炎有良好的治疗作用。近期研究发现,该化合物还具有重要的体外细胞毒性。flaccidosideⅡ是一种结构独特的齐墩果酸双糖链三萜皂苷,以齐墩果酸为苷元,双糖链分别是连在3位羟基的醚糖苷链和连在28位羧基的酯糖苷链。3位连接的D-木糖的2位又连有一L-鼠李糖,给其合成带来很大的挑战性。良好的生物活性和独特的分子结构,吸引着我们将flaccidosideⅡ作为我们合成的目标分子。本文采用连续糖苷化法以76%的理想收率成功完成了关键中间体的构建,采用线性逐步合成策略成功合成了目标分子flaccidosideⅡ。 2.两种齐墩果酸皂苷的设计、合成和生物活性评价 蛋白质酪氨酸磷酸酯酶抑制剂(Protein tyrosine phosphatase inhibitors)是治疗Ⅱ型糖尿病药物的一个新靶点。胡立宏课题组首次发现齐墩果酸及其衍生物具有很好的蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)抑制活性。本文以齐墩果酸衍生物3-5和3-12为母体,在母体3位羟基处引入不同糖链,合成了12个齐墩果酸皂苷,并对其进行了蛋白质酪氨酸磷酸酯酶(PTP1B)、α-葡萄糖苷酶以及α-淀粉酶的抑制活性的测试,发现化合物3-24对蛋白质酪氨酸磷酸酯酶(PTP1B)表现出很强的抑制活性,其IC50值为19.1 nmol/mL。 二、羟基喜树碱糖缀合物的设计合成 喜树碱类化合物是从中国喜树中提取出来的天然的植物生物碱,是DNA拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)的特异性抑制剂,具有广谱抗肿瘤活性,可用于多种实体肿瘤的治疗,然而其严重的毒副作用及较差的溶解性限制了它的广泛应用。其内酯环不稳定,在生理条件下易转化为无活性的开环形式。对喜树碱进行结构修饰是获得药效提高、毒副作用降低、溶解性改善的喜树碱类药物的重要途径。其中,将糖类物质通过连接臂与喜树碱偶联形成喜树碱-糖缀合物是喜树碱结构修饰研究的新方向。 10-羟基喜树碱在我国临床使用多年,但由于其水溶性差、内酯环结构不稳定,使得目前临床应用羟基喜树碱的情形并不乐观。本文以半乳糖、葡萄糖、甘露糖、乙酰氨基葡萄糖、乳糖为靶向载体,以缬氨酸为连接臂,设计了一类新型羟基喜树碱糖缀合物。希望能改善羟基喜树碱的转运性质,提高其对疾病位点的选择性,降低剂量限制性毒性。