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基于DNA相互作用的不对称草酰胺桥联多核配合物的合成、结构及抗肿瘤活性研究

谷媛媛  
【摘要】: 桥联多核结构广泛存在于生物体中金属蛋白和金属酶的活性部位,它们对生物体的生理和催化作用有着至关重要的影响。桥联多核金属配合物可以与DNA链的特异位点发生反应,可以作为蛋白质-核酸相互作用的模型、DNA结构探针、分子生物学的工具等,因此金属配合物的设计、合成及与DNA作用研究引起了国内外的广泛兴趣。本论文以金属配合物与DNA的相互作用研究为切入点,以寻找高效、低毒的抗癌活性金属配合物为主要目标,合成了一系列不对称草酰胺桥联的多核配合物,并对其结构、与DNA之间的相互作用及体外抗肿瘤活性进行了较为系统的研究。 本论文主要包括以下三部分: 一、合成了一种新型不对称草酰胺配体:N-(2-羧基苯氨基)-N’-(羟丙基)草酰胺(H3oxbpa),并用元素分析、红外光谱、1HNMR和质谱对其进行了结构表征。以H3oxbpa为桥联配体,通过调控端基配体、抗衡阴离子、溶剂等条件,合成得到了三个具有孤立结构的草酰胺顺式构象的新型四核铜(Ⅱ)配合物单晶:[Cu4(oxbpa)2(bpy)2](ClO4)2·4H2O (1),[Cu4(oxbpa)2(dmbpy)2](ClO4)2·4H2O(2), [Cu4(oxbpa)2(dmbt)2](NO3)2(3)。“配合物作配体”是合成多核配合物的有效方法,以单核铜(Ⅱ)配合物Na[Cu(oxbm)]作为“配合物配体”,改变端基配体、铜盐阴离子、溶剂及合成方法等条件实现了配合物种类、结构和配位方式的多样性,合成得到了七个配合物:四个四核铜(Ⅱ)配合物[Cu2(oxbm)(bpy)Cl]2-2H2O (4), [Cu2(oxbm)(bpy)]2(NO3)2-2H2O (5)和[Cu2(oxbm)(bpy)]2(ClO4)2 (6), [Cu2(oxbm)(dmbt)]2(ClO4)2 (7);两个双核铜配合物[Cu2(oxbm)(phen)Cl]·2H2O (8)、[Cu2(oxbm)(dabt)(H2O)](pic)H2ODMF (9);一个一维聚合物[Cu2(oxbm)(phen)(CH3OH)]n·nClO4(10)。利用元素分析、红外光谱和单晶X-射线衍射,分别对其结构进行了表征和超分子化学的研究。 二、采用光谱法(电子吸收光谱和荧光光谱)、电化学方法及黏度法从定性和定量两方面研究了化合物与鲱鱼精DNA的相互作用。结果表明,上述化合物均能与鲱鱼精DNA发生相互作用,作用模式均为插入模式,其作用强弱顺序为:四核配合物(1)~(7)与DNA的相互作用最强,其次为一维聚合物(10),再次为双核配合物(8)和(9)。在四核配合物中,配合物(1)(6)、(3)(7),首次发现了配体中桥基能够对配合物与DNA的相互作用产生较大影响,平面度及空间位组效应调控作用强度,进一步完善了化合物与DNA相互作用的构效关系。 三、用SRB法分别对不对称草酰胺配体H3oxbpa及多核金属配合物(1)-(10)进行了体外细胞毒活性测试,研究结果表明,配合物(1)-(10)对人肝癌细胞(SMMC-7721)和人肺腺癌细胞(A549)都有不同程度的细胞毒活性,其中配合物(5)和(9)的抑制肿瘤细胞株活性最为显著,对两种肿瘤细胞株的半数抑制浓度(IC50)能达到ng/mL级别;配合物(1)(3)抗肿瘤活性也非常显著,并且表现出对人肝癌细胞株SMMC-7721明显的特异选择性,抗癌活性均已超过抗癌药物顺铂。


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