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五株海洋来源微生物次级代谢产物及其活性研究

蔡生新  
【摘要】:特殊的生态环境孕育了海洋微生物次级代谢产物化学结构的新颖性与生物活性的多样性,因此,海洋微生物是寻找结构新颖、活性良好药物先导化合物的重要资源。本文选取不同海洋生境得到的五株活性微生物作为目标菌株,开展次级代谢产物的化学结构与生物活性研究工作。研究主要内容包括:次级代谢产物的分离纯化;单体化合物平面结构及立体结构的确定;单体化合物生物活性的初步评价。 对目标菌株发酵产物通过各种常规柱色谱及高效液相色谱等化学分离纯化手段,从台中曲霉Aspergillus taichungensis ZHN-7-07真菌2号培养基提取物中分离得到19个化合物(1-19),从其大米培养基提取物中分离得到4个化合物(20-23);从杂色曲霉Aspergillus versicolor CXCTD-06-6a的代谢产物中分离得到19个化合物(24-42);从真菌CTD-13C的代谢产物中分离得到16个化合物(20, 43-57);从真菌ZLN-20-03的代谢产物中分离得到7个化合物(58-64);从细菌Aeromonas sp. CB101的代谢产物中分离得到13个化合物(65-77),共77个化合物。 继而,利用理化性质和波谱学方法(IR, UV, MS, NMR, CD, and X-ray)结合构象分析以及氨基酸水解衍生化的方法阐明了77个化合物的化学结构(Fig. 1)。化合物的结构类型包括:对联三苯类化合物15个(1-15),生物碱类化合物34个(16-23, 30-35, 43-44, 48-50, 58-61, 65-73, 74-75),聚酮类化合物9个(24-27, 28-29, 45-47),苯的衍生物12个(36-37, 40, 51-54, 62-64, 76-77),倍半萜类化合物2个(38, 39),甾醇1个(42),其他类化合物4个(41, 55-57)。其中发现新化合物22个,包括6个罕见的具有异戊烯基侧链的对联三苯类化合物(1-2, 4, 11-13),1个新颖的对联三苯类化合物(5),1个具有N1-C6全新聚合方式的吲哚二酮哌嗪二聚体(21),1个具有C6-C7和C4-N24反式相对构型的结构新颖的stephacidine类化合物(23),5个新颖的吲哚二酮哌嗪生物碱(16-18, 32-33),3个Xanthone类化合物(25-27),3个简单吲哚生物碱类化合物(65-67),1个简单酰胺类生物碱(44),1个倍半萜类化合物(39)。采用NOESY、X-Ray、CD以及Marfy等方法确定了吲哚二酮哌嗪类化合物(16-18,21, 23, and 32-33)的相对及绝对构型;采用生合成关系、偶合常数对比、旋光对比及构象分析的方法确定了Xanthone类化合物(25-27)的相对及绝对构型。 为了寻找化合物的治疗作用,采用抗肿瘤、免疫抗炎、抗病毒、抗氧化及抗菌等不同的策略对部分单体化合物的生物活性进行评价。以小鼠白血病p-388等肿瘤细胞株为活性筛选模型,用SRB法或MTT法对43个化合物的抗肿瘤活性进行了初步活性筛选,结果表明这些化合物对多种不同肿瘤细胞株表现出不同程度的细胞增殖抑制活性。其中化合物3及新化合物1、2、4、5、11-13以及23对HL-60、A-549和P-388三种细胞株都表现出不同程度的抑制活性,其中化合物1对HL-60,化合物3、5、12对P-388的抑制活性较强(IC50分别为1.53、1.99、2.70和1.57μM)。已知化合物24对A-549和HL-60表现出了中等程度的细胞毒活性(IC50: 3.86、5.32μM),三个结构类似的Xanthone类新化合物(25-27) C-3’和C-4’之间的双键被饱和后没有表现出细胞毒活性,这一研究结果表明C-3’和C-4’之间的双键可能是活性必需的官能团,被饱和后可能导致该类化合物活性的丧失。采用RT-PCR、ELISA、Western以及免疫荧光染色等方法,以RAW264.7细胞为模型对化合物45的免疫抗炎活性进行了初步评价。实验结果表明化合物45可以明显的抑制LPS诱导的TNF-α的分泌及其mRNA基因的表达,并且该化合物通过对NF-κB和ERK1/2的激活对(CD)80、CD86以及MHC II的表达具有明显的调节作用。这些实验结果表明化合物45具有很好的免疫抗炎活性。 总之,本文共阐明了五株活性海洋微生物中77个化学成分的结构,其中包括新化合物22个和新天然产物2个。在新化合物的研究中,本文首次发现具有N1-C6全新聚合方式的吲哚二酮哌嗪二聚体(21);从天然界得到具有反式相对构型的结构新颖的stephacidin类吲哚二酮哌嗪生物碱(23);从微生物中得到的罕见的具有异戊烯基侧链的对联三苯类新化合物(1、2、4、11-13)。评价了43个化合物的细胞增殖抑制活性,发现了8个活性较强的新化合物;首次发现已知化合物45具有显著的免疫抗炎活性。上述研究为海洋天然产物化学提供了结构新颖的化合物类型,为抗肿瘤、免疫抗炎等生物活性研究提供了活性新结构化合物模板。


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