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羟丙基壳聚糖及其水凝胶的理化性能和药物缓释应用研究

张启凤  
【摘要】: 本文以壳聚糖为主要原料,合成了具有良好的水溶性、吸湿保湿性、表面活性、泡沫性和乳化性的羟丙基壳聚糖(HPCS),研究了其对各种表面活性剂形成的微乳体系的影响规律,发现羟丙基壳聚糖与各类表面活性剂有很好的相容性和配伍性,同时得到如下结论:(1)HPCS的加入可提高H_2O/BRIJ35/n-C_4H_9OH+10%n-C_8H_(18)体系油和水的加溶量,且HPCS溶液浓度越高,该作用越显著;HPCS的加入使微乳液最大含水相量增大;(2)HPCS对H_2O/CTAB/n-C_4H_9OH+10% n-C_8H_(18)体系有增溶能力,且HPCS溶液浓度越高,其增溶能力越强;(3)低浓度时,提高HPCS溶液浓度,SDS在油水体系中溶解能力增大,高浓度时,因HPCS自身分子间的相互作用,其增溶能力减弱;(4)HPCS对H_2O/C_(12)BE/n-C_4H_9OH+10% n-C_8H_(18)体系微乳液区的影响不大。 分别用戊二醛、二苯基甲烷二异氰酸酯、甲苯-二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、环氧氯丙烷和丙三醇三缩水甘油醚对羟丙基壳聚糖进行交联得到HPCS-GA、HPCS-MDI、HPCS-TDI、HPCS-HDI、HPCS-ECH、HPCS/ECH/PAM、HPCS/ECH/PAA和HPCS-PTGE一系列以羟丙基壳聚糖分子为网络骨架的微粒,研究了每种产物的制备条件和方法,探讨了合成条件对产物性能的影响以及产物在不同pH条件下及在不同盐溶液中的溶胀行为,并利用红外吸收光谱对产物进行了结构表征。结果发现:(1)交联剂用量对成球性和产物的溶胀性能影响显著,交联度过高过低产物的颗粒形态和溶胀性都差;(2)以戊二醛、二异氰酸酯、环氧氯丙烷和丙三醇三缩水甘油醚为交联剂得到的微粒形成的水凝胶都属于一种酸敏感凝胶。当pH变化时,其体积相改变很大,在酸侧的溶胀度大,随着pH的增大,其溶胀度在pH值为7之前急剧下降,在碱性缓冲液中其溶胀度达到最小且基本不变化。主要原因是HPCS的氨基在酸性溶液中以-NH_3~+形式存在,而在碱性溶液中以-NH_2形式存在,使网络骨架中主要作用力发生变化所致,根据交联剂的不同,产物对pH的敏感性也不同;(3)在以环氧氯丙烷为交联剂的体系中加入聚丙烯酰胺,可得到半互穿网络结构。该半互穿凝胶基本上是一种碱(pH9.0以上)敏感的凝胶。在pH7.0以下,溶胀度较小,体积相改变不大,虽然SD在pH3.0时比pH5.0时大,但变化不显著,这可能是HPCS分子中部分-NH_2 轻丙基壳聚糖及其水凝胶的理化性能和药物缓释应用研究 发生质子化的结果。在pH7.0一9.0之间的溶胀度变化很大。对于这种体积相突 变,原因可能是酞胺基(一COONHZ)在碱性介质中发生了部分水解,生成带负 电荷的梭基负离子(一COO一),同号电荷的排斥作用使得交联网络发生溶胀;(4) 使丙烯酸单体及其交联剂MBAA在HPCS一ECH微粒中聚合,可得到全互穿的网 络结构。该水凝胶也属于一种碱敏感凝胶,表现出与(3)中的水凝胶相类似的 敏感性,而且它在碱性溶液中有更高的溶胀度。在全互穿体系中由于PAA的存 在,还表现出对不同价态金属离子的敏感性。 以环氧氯丙烷为交联剂,经丙基壳聚糖为载体,分别将布洛芬、氢化可的松 和双氯芬酸钾做成缓释控释药物微丸,讨论了包埋条件对微丸性能的影响以及药 物在人工胃液和人工肠液中的释放特性。用红外光谱对产物进行了结构表征。结 果表明:(l)合理控制交联剂用量和药物投入量,能够得到药物包封率和释放性 能良好的药物微丸;(2)布洛芬药物微丸在人工胃液中的释放量小,释放10h后 累积释放率仅为23.6%,在人工肠液中的释放量大,释放10h后累积释放率高达 89.2%,这是由布洛芬在酸性介质中溶解度小造成的,该微丸在酸碱性介质中的 释放过程均符合近零级动力学;(3)氢化可的松药物微丸在人工胃、肠液中释放 速率相当,释放IOh后累积释放率分别为80.5%和79.2%,其释放过程以4h为 分界点,此前此后均符合近零级动力学,但动力学方程差别很大;(4)双氯芬酸 钾药物微丸在人工胃液中的释放量很小且符合近零级动力学过程,释放10h后累 积释放率为28.5%,这是因为双氯芬酸钾在强酸性介质中电离度小,溶解性差, 它在人工肠液中的释放速率较为适宜,释放10h后累积释放率为78.0%,其释放 过程近似符合Higuchi方程;(5)由于经丙基壳聚糖作为网络骨架的存在,对药 物的释放起到了很好的缓释控释作用。其中布洛芬和双氯芬酸钾微丸在胃液中释 放速率很小,而在肠液中释放速率适宜,减缓了对胃的刺激,可用于临床医药上。


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