羟乙基甲壳素及其水凝胶的制备及其理化性能和药物缓释性能研究

【摘要】：本文用氯乙醇作为醚化剂在碱性条件下与甲壳素进行醚化，合成了具有良好水溶性的羟乙基甲壳素(hydroxyethyl chitin,HECH)。由单因素实验确定了该醚化反应的主要影响因素，用正交实验的方法得出了HECH制备的最优条件为：碱含量15％，氯乙醇与甲壳素质量比为39：5，反应时间10小时，反应液固比(g：mL)为5：250，室温反应；对于醚化反应的收率影响因素最为重要的是氯乙醇用量，其次是液固比、碱含量和反应时间。用红外光谱和元素分析的方法对产品进行了结构表征。红外光谱的结果表明：经过醚化改性，3500cm~(-1)伯胺基伸缩振动小肩峰消失，与缔合羟基峰部分重合，证明部分游离氨基反应；3420cm~(-1)羟基吸收峰加强，出现羟基缔合的宽峰；元素分析的结果表明：HECH的取代度随着氯乙醇用量的增加而增加，基本上呈线性关系；当取代度大于1.619时，产物的水溶性较好；取代度小于1.619时，产物的水溶性不好。 用甲壳素与常用的吸湿保湿剂甘油、1，2丙二醇对比，对HECH的吸湿保湿性能进行了研究。结果表明：羟乙基甲壳素的吸湿性比甲壳素有较大的提高，在41％的相对湿度下，羟乙基甲壳素的吸湿率小于甘油和丙二醇约10％，保湿率与甘油和丙二醇相差不大；在81％的相对湿度下，羟乙基甲壳素的吸湿率比甘油和丙二醇低约40％，保湿率比甘油和丙二醇低约20％。 用NDJ-4旋转黏度计对HECH水溶液的流变性能进行了研究，发现HECH水溶液的黏度随浓度增加而增大，在2.0％浓度以上黏度急速增加，在质量浓度为1.0％-2.8％范围，为剪切变稀的假塑性流体，流动曲线符合幂律定律，利用多元线性回归方法对实验数据进行处理，获得恒定温度下稠度系数和非牛顿指数的经验关系式；在实验的温度范围25℃-45℃，不同质量浓度的流动活化能为4～16KJ／mol，求得了其黏流活化能与浓度经验关系式；HECH水溶液黏度在pH=7时最大，随着pH的增大或减小，黏度均下降；在2.5％的HECH水溶液中加入0.1～0.4mol/L的Na_2CO_3和Na_3PO_4时，其黏度值明显递增，随阴离子价数增高，影响增大；而加入0.1～0.4mol/L的NaCl和AlCl_3时，其黏度值逐渐减小，随阳离子价数增高，影响增大；用“剪切—静置法”研究了羟乙基甲壳素水溶液的触变性以及不同离子强度、pH值、不同表面活性剂，不同有机物对其触变性的影响，各流体均表现为正触变性。 中国海洋大学硕二}一学位论文 分别用戊二醛、环氧氯丙烷、丙三醇三缩水甘油醚作为交联剂对HECH进行 交联得到GA一HECH、ECH一HECH、PTGE一HECH三种以HECH为骨架材料的交联水凝胶， 研究了交联反应的条件及产物的pH和温度的敏感性。结果表明:l、交联剂的种 类对水凝胶的溶胀性和凝胶中的游离氨基含量有较大的影响，戊二醛交联水凝胶 的游离氨基含量最小并且pH敏感性最差，另外两种水凝胶具有较好的pH敏感性; 2、交联剂的用量越大，交联度就越高，凝胶的游离氨基含量就越少，同时一pH敏 感性就越差。3、三种交联凝胶都属于pH敏感性凝胶，在pH6.98~pH3.O的缓冲 溶液中的溶胀度大于pH10.08~pH6.98的缓冲溶液中的溶胀度。4、三种凝胶的 溶胀度都随着温度的升高而增大，属于“热胀型”的凝胶。 用环氧氯丙烷活化法对ECH--HECH水凝胶进行了活化，并用正交实验考察了 活化的最优条件，用乙二胺和己二胺对活化凝胶进行胺化，得到两种多胺基水凝 胶。结果表明:胺化凝胶的溶胀度和pH敏感性与游离氨基含量和胺化剂的碳链 长度有关，己二胺胺化的凝胶游离氨基含量大于乙二胺胺化凝胶，但己二胺的碳 链比乙二胺长，溶胀度和敏感性比后者小。两种胺化凝胶都属于“热胀型”凝胶。 用化学交联法制备了由聚丙烯酸(P从)和llECH复合的互穿网络(Ip劝水凝 胶。研究了交联剂含量、p从含量、pH和温度对于水凝胶的溶胀性能的影响。结 果表明:该水凝胶在弱碱性(pH7.4，卜0.1)条件下的溶胀度远大于在酸性 (pHI .4，1二0.1)条件下的溶胀度，是一种PH敏感性水凝胶。随着温度的提高， 凝胶的溶胀度也随着上升，该水凝胶也属于一种“热胀型”的水凝胶。 以GA一HECH和尸AA/HECH两种凝胶体系作为载体，分别包埋布洛芬和双氯芬 酸钾两种药物，制成药物缓释制剂，体外释放实验结果表明:1、GA一HECH布洛 芬体系第1h的累积释放率达到64%，前4h累积释放率达到82%，此后药物累积 释放率基本不再增大。PAA/HECH布洛芬体系第lh的累积释放率达到28叹、，前4卜 累积释放率达到81%。2、GA一HECH双氯芬酸钾体系第lh的累积释放率达到40%， 药物在前6h累积释放率达到85%。PAA/HECH双氯芬酸钾体系第lh的累积释放 率达到17%，12h内几乎是匀速释放，累积释放率达到扎%。因此，尸AA/HEC日比 GA一HECH的药物缓释性能优异，体外释放效果良好，达到药物缓释制剂的要求。